艾滋病研究重大发现：HIV触发的表观遗传风暴

　　

生物通报道  来自加州大学圣地亚哥医学院的研究人员发现，HIV感染人类免疫细胞会触发人类和病毒RNA的一种化学修饰——甲基化显著增加，由此帮助了病毒复制。发表在2月22日《自然微生物学》（Nature Microbiology）杂志上的这项研究，确立了控制HIV复制及HIV与宿主免疫系统互作的一个新机制。

论文的资深作者、加州大学圣地亚哥医学院教授Tariq Rana博士说：“多年来我们和一些制药公司的同事们一直在致力于开发靶向HIV遗传物质——RNA的药物，但却未能推动其进入临床。现在我们知道了原因——我们利用了没有这些修饰的RNA靶序列来开发药物，而现实中的RNA是不同的。”

在人类细胞中，RNA是一种负责将来自细胞核中DNA的指令带到细胞质中去的遗传物质，在细胞质中细胞机器利用这些指令来构建出蛋白质。相比之下，HIV的整个基因组是由RNA而非DNA所构成。这一病毒劫持了宿主的细胞机器来将自身的RNA翻译为蛋白质。

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细胞可通过化学修饰RNA来控制或改变它的功能。其中一种称作为N6-甲基腺苷(m6A)的修饰在人类与其他生物中很常见。2011年，华人化学生物学家何川教授率先发现，第一个可以逆转最普遍的mRNA甲基化修饰：N6-甲基腺苷（m6A）的RNA去甲基化酶，证明和DNA及蛋白质中看到的一样，添加和移除这一甲基可以显著影响这些信使RNA，并影响基因表达（何川教授Nature子刊揭示调控新机制 ）。2015年6月，何川教授揭示了m6A 的一个新功能：调控了信使RNA（mRNA）的翻译效率。这一突破性的研究发现发布在Cell杂志上（何川教授Cell阐析神秘的RNA表观遗传修饰 ）。2015年10月，康奈尔大学的Samie R. Jaffrey领导研究团队在Cell杂志上发表文章指出，mRNA 5’ UTR的RNA甲基化（m6A）能够促进不依赖帽子的蛋白质翻译（Cell揭示RNA甲基化的重要功能 ）。

但直到现在人们对于m6A在人类免疫系统中，以及在我们的细胞与HIV等入侵病原体之间的互作中所起的作用却知之甚少。

在这项研究中，Rana研究小组第一次在HIV RNA中发现了m6A修饰。他们还研究了感染人类免疫细胞过程中m6A对于HIV和人类宿主RNA功能的影响。

论文的第一作者、Rana实验室研究生Gianluigi Lichinchi说：“人们一直认为m6A是一种稳定的细胞RNA修饰。新研究证实它非常的动态，能够快速响应外部刺激如病毒感染。在未来，这些研究发现有可能帮助改进和提高HIV/AIDS疫苗的设计和疗效。”

Rev是HIV RNA基因编码的蛋白之一。当在人类宿主细胞的细胞质中构建出Rev蛋白后，它们会回到细胞核中，在那里，Rev聚集于HIV RNA上一个称作为Rev反应元件(RRE)的特殊位点。Rev帮助了将新生成的HIV RNA转录物运输到宿主细胞质中。这是病毒复制的一个重要步骤。

研究小组确定，人类和病毒RNA上的m6A修饰影响了HIV Rev蛋白和RNA RRE之间的互作。当研究人员沉默负责从RNA上移除m6A的酶时，HIV复制增加。与之相反，当他们沉默将m6A添加到RNA上去的酶时，HIV复制减少——研究人员说可以在药理学上利用这一研究发现来对抗HIV感染。

Rana说：“30多年来在生理RNA结构和HIV基因组中HIV领域一直错过了这种修饰。如果还有其他具有RNA基因组的病毒也利用了这种m6A修饰机制来逃避免疫监视，及控制它们在人类细胞中的复制，我也不会感到惊讶。这些病毒包括流感病毒、丙肝病毒、埃博拉病毒和Zika病毒等等。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Dynamics of the human and viral m6A RNA methylomes during HIV-1 infection of T cells

N6-methyladenosine (m6A) is the most prevalent internal modification of eukaryotic mRNA. Very little is known of the function of m6A in the immune system or its role in host–pathogen interactions. Here, we investigate the topology, dynamics and bidirectional influences of the viral–host RNA methylomes during HIV-1 infection of human CD4 T cells. We show that viral infection triggers a massive increase in m6A in both host and viral mRNAs……