PNAS：益生菌可显著抑制肝癌生长

　　

生物通报道：在过去的十年里，医学研究指出了肠道微生物菌群对一系列健康指标（包括炎症、免疫反应、代谢功能和体重）的影响。将益生菌作为一种治疗方法，用于许多受肠道菌群影响的疾病，也越来越引起相应的关注。

2013年12月，加州理工的科学家们首次向人们展示，肠道菌群的改变能够影响孤独症小鼠模型的行为，相关研究结果发表在Cell杂志上（Cell：益生菌疗法改善孤独症行为）。有许多研究报道用益生菌来治疗肥胖，例如，2014年7月，美国范德堡大学的研究人员发现，某些细菌可在肠道产生一种治疗性化合物，抑制小鼠体重增加、胰岛素抵抗和其他高脂饮食不良影响，相关研究结果发表在《Journal of Clinical Investigation》杂志（用治疗性益生菌来预防肥胖？）。2015年8月，Cell Metabolism杂志上的最新研究表明，减肥手术通过改变肠道菌起到减重的效果。由此看来，靶标肠道菌群有望成为更简单也更安全的减肥途径（Cell子刊：益生菌有望替代减肥手术）。

以前已经有研究证明了益生菌在减少胃肠道炎症和预防大肠癌中的作用，但是最近发表在《PNAS》上的一项新研究，探讨了益生菌对肠外肿瘤（特别是肝细胞癌HCC）的免疫调节作用。

HCC是肝癌中最常见的一种，虽然在美国比较少见，但它是世界上最致命的癌症类型，尤其在肝炎高发病率的地区尤为盛行。由于低度恶性肿瘤很难发现，高度肿瘤的预后较差，因此，医学研究人员一直都想找到替代和补充治疗方法来降低死亡率。

研究人员在一个HCC小鼠模型中设计了一项研究，量化了一种新型益生菌制剂（称为Prohep）的免疫学效果。他们在肿瘤接种前用Prohep喂食小鼠一个星期的时间，结果发现，与对照组动物相比，小鼠的肿瘤重量和体积减少了百分之40。此外，他们确认，益生菌的有益作用，是与Prohep推动的有益细菌丰度密切相关。这些细菌会产生抗炎代谢物，可通过肠道和肝脏肿瘤之间的串扰调节促炎性免疫细胞群。

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在这项研究中，研究人员报道称，益生菌可通过抑制血管生成（身体通过这一过程产生新的血管，这对于肿瘤生长至关重要），而减缓肝脏肿瘤的生长。他们发现，缺氧的GLUT-1+的水平显著升高，从而表明肿瘤的减少是由于缺氧血流降低引起的。此外，与未经处理的小鼠相比，处理过的小鼠的肿瘤中，血管面积减少了百分之52，血管芽减少了百分之54。

他们还发现，Prohep治疗可下调IL-17——一种促炎性血管生成因子。因为HCC是一种高度血管化的肿瘤，肿瘤通常是与高水平的IL-17和一种免疫T细胞（称为T辅助细胞17，Th17）有关，后者通过循环从肠道转运到HCC肿瘤。研究人员认为，降低肿瘤细胞中的Th17，可阻止炎症和血管生成，并限制肿瘤的生长。

他们也发现益生菌增加了在治疗小鼠内脏中的抗炎细菌和代谢产物，这毫不令人意外。他们的结论是， Prohep的摄入，能够通过调节肠道菌群而抑制肿瘤的发展。

他们写道：“总之，Prohep可有效地使小鼠的肝癌生长显著减缓。Th17可能是肿瘤微环境中IL-17的主要生产者，与HCC的生长和血管生成有关，它在肿瘤中的减少可能是因为通过循环从肠道的招募减少。Prohep所提供的抗肿瘤作用，通过诱导抗炎IL-10细胞因子的分泌和抑制肠道中Th17细胞的分化，可能与肠道菌群的调节有关。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Probiotics modulated gut microbiota suppresses hepatocellular carcinoma growth in mice
Abstract: The beneficial roles of probiotics in lowering the gastrointestinal inflammation and preventing colorectal cancer have been frequently demonstrated, but their immunomodulatory effects and mechanism in suppressing the growth of extraintestinal tumors remain unexplored. Here, we adopted a mouse model and metagenome sequencing to investigate the efficacy of probiotic feeding in controlling s.c. hepatocellular carcinoma (HCC) and the underlying mechanism suppressing the tumor progression. Our result demonstrated that Prohep, a novel probiotic mixture, slows down the tumor growth significantly and reduces the tumor size and weight by 40% compared with the control. From a mechanistic point of view the down-regulated IL-17 cytokine and its major producer Th17 cells, whose levels decreased drastically, played critical roles in tumor reduction upon probiotics feeding. Cell staining illustrated that the reduced Th17 cells in the tumor of the probiotic-treated group is mainly caused by the reduced frequency of migratory Th17 cells from the intestine and peripheral blood. In addition, shotgun-metagenome sequencing revealed the crosstalk between gut microbial metabolites and the HCC development. Probiotics shifted the gut microbial community toward certain beneficial bacteria, including Prevotella and Oscillibacter, that are known producers of antiinflammatory metabolites, which subsequently reduced the Th17 polarization and promoted the differentiation of antiinflammatory Treg/Tr1 cells in the gut. Overall, our study offers novel insights into the mechanism by which probiotic treatment modulates the microbiota and influences the regulation of the T-cell differentiation in the gut, which in turn alters the level of the proinflammatory cytokines in the extraintestinal tumor microenvironment.