Nature子刊破译基因组复制的关键代码

【字体: 时间:2016年03月11日 来源:生物通

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  西班牙国立癌症研究中心(CNIO)的研究团队最近在Nature Structural & Molecular Biology杂志上发表文章指出,复制体蛋白上的化学修饰平衡是DNA复制的关键。这个化学修饰平衡由USP7控制,可以决定复制体蛋白的去留。

  

生物通报道:复制体是一种重要的蛋白复合体,负责在细胞分裂过程中复制基因组。三年前,西班牙国立癌症研究中心(CNIO)的研究人员对复制体的蛋白组分进行全面分析,首次获得了参与人类DNA复制的蛋白全景图。他们揭示了这些蛋白各自承担的不同任务,包括打开DNA双螺旋、扭转DNA、稳定DNA等等。(更多详细信息参见:Cell子刊:人类基因组复制的蛋白全景图

这个研究团队最近在Nature Structural & Molecular Biology杂志上发表文章指出,复制体蛋白上的化学修饰平衡是DNA复制的关键。这个化学修饰平衡由USP7控制,可以决定复制体蛋白的去留。

复制体由参与DNA复制的五十种蛋白组成,这些蛋白一同沿着基因组移动,以确保复制的完整性。研究人员发现,复制体蛋白存在大量的SUMO修饰,但泛素化水平很低。但他们一直不清楚这一现象背后的原因。SUMO是泛素类蛋白家族的重要成员,在真核生物中广泛存在而且高度保守。SUMO与蛋白的共价连接称为SUMO化,是一种重要的蛋白质翻译后修饰,这种修饰对于蛋白质的功能、活性和定位是非常重要的。

“复制体的蛋白组分其实具有两种修饰:泛素化和SUMO化,”这项研究的领导者,CNIO 的Oscar Fernandez-Capetillo解释道。“我们的研究显示,USP7会在复制区域去除这些蛋白上的泛素标签,使复制体表现为低浓度泛素和高水平SUMO。” 研究人员指出,SUMO和泛素之间的平衡控制着复制体的蛋白组成。如果蛋白上的修饰是SUMO,它就能在复制体中富集。但如果蛋白上的修饰是泛素,它就会被复制体排斥。

USP7抑制剂目前正处于临床前测试阶段,被当作潜在的抗癌药物。人们认为这个化合物能提高p53水平,最终使肿瘤细胞自杀。而这项研究的数据表明,USP7本身就是基因组复制不可或缺的。USP7抑制剂可能无法成为特异性抗癌药物,因为它对癌细胞和健康细胞都有抑制作用。人们需要重新审视USP7抑制剂在癌症治疗中的应用。

SUMO与泛素在二级结构上极为相似,催化这些修饰的酶体系也具有很高的同源性。不过SUMO与泛素的功能并不相同,泛素化主要介导蛋白酶降解,而SUMO化发挥着更为广泛的功能,比如核质运输、DNA与蛋白的结合、蛋白质之间相互作用、转录调控、DNA修复以及维持基因组稳定等等。

去年三月,York大学和哥伦比亚大学的研究人员解析了SUMO化控制基因表达的具体机制,并将研究结果发表在三月十三日的Nature Communications杂志上。他们认为,这一机制可以帮助人们进一步理解癌症中不受控制的基因表达,因为许多肿瘤都存在SUMO水平的异常。(更多详细信息参见:Nature子刊:SUMO控制转录失活的时机

去年九月,中山大学生命科学学院、厦门大学和美国La Jolla过敏与免疫研究所的研究人员证实,T细胞受体(TCR)诱导的PKC-θ激酶SUMO化修饰控制了T细胞突触形成及T细胞激活。这一研究发现发布在9月21日的《自然免疫学》(Nature Immunology)杂志上。(更多详细信息参见:中山大学Nature子刊发表免疫新文章

生物通编辑:叶予

生物通推荐原文:USP7 is a SUMO deubiquitinase essential for DNA replication.

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