诺奖得主Nature光遗传学重大成果：找回“丢失”的记忆

　　

生物通报道  在阿尔茨海默氏症的早期阶段，患者往往无法记住近期的经历。但麻省理工学院（MIT）的一项新研究表明，这些记忆仍然储存在大脑中，只是无法轻易地访问它们。

MIT的神经科学家在3月16日的《自然》（Nature）杂志上报告称，处于阿尔茨海默氏症早期的小鼠能够像正常小鼠那样形成新记忆，但在数天后便无法记起它们。

此外，研究人员能够利用光遗传学（optogenetics）人为地刺激这些记忆，表明只需一点帮助仍然可以找回这些记忆。尽管当前光遗传学不能应用于人类，这些研究结果提出了一种可能：在未来可以开发出一些治疗方法来逆转早期阿尔茨海默氏症中所见的记忆丧失。

立即索取QuantiGene核酸定量产品的更多资料

这篇文章的资深作者是麻省理工学院生物与神经科学教授、Picower学习与记忆研究所RIKEN-MIT神经回路遗传学中心主任利根川进（Susumu Tonegawa）。他因为“发现抗体多样性的遗传学原理”获得了1987年的诺贝尔生理学或医学奖。利根川进教授是日本首位诺贝尔医学奖得主，也是极少数“独得”该奖项的科学家。MIT研究生Dheeraj Roy是这篇论文的主要作者。

利根川进说：“重要的一点是，这是一个概念证明。也就是说，尽管记忆看起来消失了，它仍然存在。问题是如何找回这些记忆。”

丢失的记忆

近年来，利根川进实验室发现了大脑海马中的一些细胞储存了特定记忆（诺奖得主Neuron发布光遗传学重要成果 ）。研究人员还证实，他们可以操控这些记忆的痕迹，植入虚假记忆，激活已有的记忆，或改变记忆的情感联想(诺奖得主Nature光遗传学重要成果：让坏记忆变美好 )。

去年，利根川进、Roy和同事们发现，逆行性失忆症小鼠在创伤或压力后，仍然可以形成新记忆，但回想记忆受损(诺奖得主Science光遗传学开创性成果：找回“丢失”的记忆 )。这使得研究小组怀疑，在阿尔茨海默氏症早期特征性淀粉样斑块出现在患者大脑中之前，看到的记忆丧失是否有可能也是这种情况。

为了调查这种可能性，研究人员研究了经遗传改造出现阿尔茨海默氏症症状的两种不同品系的小鼠，加上一组健康小鼠。

将它们置于一个小室中接受足底电击，一小时后所有小鼠重新回到同一小室时都表现出恐惧。而当几天后将它们置于这一小室时，只有正常小鼠仍然表现出恐惧。阿尔茨海默氏症小鼠看起来没有记起足底电击。

Roy说：“在数小时内短期记忆似乎是正常的。但就长期记忆来说，这些早期阿尔茨海默氏症小鼠似乎受损。”

“访问问题”

研究人员随后证实，尽管当受到自然信号刺激时小鼠无法记起它们的经历，但记忆仍然存在于那里。

为了证实这一点，他们首先利用他们在2012年开发出的一项技术，用光敏蛋白channelrhodopsin标记了与恐惧经历相关的记忆痕迹细胞。无论何时他们用光激活这些标记记忆痕迹细胞，正常小鼠都会激起这组细胞编码的记忆。同样，当研究人员将阿尔茨海默氏症小鼠放到此前从未见过的一个小室中，照射编码恐惧经历的记忆痕迹细胞时，小鼠会立即表现出恐惧。

Roy说：“直接激活这些我们认为保存了记忆的细胞，就可以让小鼠找回记忆。这表明，确实是访问信息出了问题，而非它们不能学习或储存此记忆。”

研究人员还发现阿尔茨海默氏症小鼠的记忆痕迹细胞具有较少的树突棘——这一结构使得神经元能够接收来自其他神经元的输入信号。

通常，当新记忆生成时，记忆痕迹细胞会响应新记忆长出新的树突棘，但这种情况不会发生在阿尔茨海默氏症小鼠身上。这表明，记忆痕迹细胞没有接收来自大脑内嗅皮层的感觉输入信号。当再度置于这一小室中时，应该重新激活记忆的自然信号不产生影响，是因为感觉信息没有进入记忆痕迹细胞。

“如果我们想唤起记忆，必须通过正确的信号重新激活保存记忆的细胞。如果在学习过程中树突棘密度不增高，然后，你给予一种自然回忆信号，或许不能到达记忆痕迹细胞的核心，”利根川进说。

长期的连接

研究人员还利用光线通过光遗传学方法刺激内嗅皮层和海马之间的新连接，诱导了对“丢失”记忆更长期的重激活。但如果刺激内嗅皮层的范围过大这种方法不起作用，表明针对人类患者潜在疗法必须非常具有靶向性。

利根川进说：“有可能在未来会开发出某种技术，更精确地激活或失活海马或内嗅皮层等大脑深处的细胞。在这里完成的基础研究提供了有关靶向细胞群的信息，这对于未来的治疗和技术至关重要。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Roy DS, Arons A, Mitchell TI, Pignatelli M, Ryan TJ, Tonegawa T (2016) Memory retrieval by activating engram cells in mouse models of early Alzheimer's disease. Nature. doi: 10.1038/nature17172