Nature：低蛋白饮食可以控制炎症？

　　

生物通报道  发表在《自然》（Nature）杂志上的一项研究表明，短时间给予小鼠限制氨基酸的饮食可以抑制肠道炎症。

由埃默里大学的Bali Pulendran和同事们生成的研究结果，阐明了感受营养物质供应与控制炎症的一些细胞机制之间的古老联系。他们还提出低蛋白饮食，或模拟它对免疫细胞效应的药物，可能成为治疗克罗恩病或溃疡性结肠炎等炎症性肠病的工具（上海交通大学Cell子刊发布免疫新成果）。

研究证实，这种保护作用是由一种叫做GCN2的分子所介导，从酵母到人类GCN2分子高度保守，是细胞中氨基酸饥饿的一个重要传感器。这一研究发现是源于这一研究团队早前的发现：GCN2是黄热病疫苗诱导人体免疫反应的关键环节（Science：强效疫苗的秘诀 ）。

资深作者、埃默里大学医学院病理学与实验医学教授Bali Pulendran博士说：“我们认为，在肠道中免疫系统面对着营养物质供应的动态变化。因此我们想知道，与GCN2有关氨基酸传感信号通路是否将影响肠道中的免疫稳态。”

研究小组发现，缺失GCN2的小鼠对化学刺激物右旋糖酐硫酸酯钠（DSS）更加的敏感。DSS常被用来建立动物结肠炎模型。在缺乏刺激物的情况下，缺失GCN2的小鼠肠道看起来正常。

喂给低蛋白质饮食（相比于标准饮食中16%的蛋白质比例，此处仅为2%），或缺乏亮氨酸的饮食就可以保护小鼠免于出现体重减轻和血性腹泻等结肠炎迹象。喂给缺失GCN2的小鼠低蛋白饮食不能保护它们避免结肠炎，证实GCN2对于这一保护效应至关重要。

这些结果有可能影响炎症性肠病和诸如类风湿关节炎和银屑病等自身免疫性疾病的治疗。研究人员证实，GCN2控制了在一些自身免疫性疾病中起重要作用的Th17免疫细胞的反应（Nature重要发现：调控免疫的lncRNA ）。

“众所周知，免疫系统可以检测病原体并对之做出响应，这些结果表明了它能够感知及适应营养物质不足等导致细胞应激的环境改变，”Pulendran说。

“思考有可能导致了这一古老的氨基酸饥饿信号通路与炎症控制联系到一起去的进化压力会很有趣。或许这种联系进化成为了一种限制炎症的负反馈机制，通过感知在组织修复和再生过程中细胞内发生的氨基酸耗竭，响应炎症过程中的细胞死亡。”

Pulendran谨慎地表示，在将这些研究发现应用于人类炎症性肠病之前还需要开展更多的研究。例如，并不适宜长期采用低蛋白饮食，尽管有时低蛋白饮食被推荐给肾病患者延迟进行透析。且尚不清楚对人类肠炎产生预期疗效摄取低蛋白饮食的持续时间或程度。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The amino acid sensor GCN2 controls gut inflammation by inhibiting inflammasome activation

The integrated stress response (ISR) is a homeostatic mechanism by which eukaryotic cells sense and respond to stress-inducing signals, such as amino acid starvation. General controlled non-repressed (GCN2) kinase is a key orchestrator of the ISR, and modulates protein synthesis in response to amino acid starvation. Here we demonstrate in mice that GCN2 controls intestinal inflammation by suppressing inflammasome activation. Enhanced activation of ISR was observed in intestinal antigen presenting cells (APCs) and epithelial cells during amino acid starvation, or intestinal inflammation. Genetic deletion of Gcn2 (also known as Eif2ka4) in CD11c+ APCs or intestinal epithelial cells resulted in enhanced intestinal inflammation and T helper 17 cell (TH17) responses, owing to enhanced inflammasome activation and interleukin (IL)-1β production. This was caused by reduced autophagy in Gcn2−/− intestinal APCs and epithelial cells, leading to increased reactive oxygen species (ROS), a potent activator of inflammasomes1. Thus, conditional ablation of Atg5 or Atg7 in intestinal APCs resulted in enhanced ROS and TH17 responses. Furthermore, in vivo blockade of ROS and IL-1β resulted in inhibition of TH17 responses and reduced inflammation in Gcn2−/− mice. Importantly, acute amino acid starvation suppressed intestinal inflammation via a mechanism dependent on GCN2. These results reveal a mechanism that couples amino acid sensing with control of intestinal inflammation via GCN2.