中科院Nature研究开辟癌症免疫治疗新领域

　　

生物通报道  作为免疫系统中的重要成员，T细胞可以提供肿瘤监测，并发挥直接的抗肿瘤效应。但肿瘤可以通过肿瘤微环境中的各种机制来逃避T细胞的攻击。重激活T细胞的抗肿瘤效应已在各种癌症的治疗中显示出极大的临床获益。然而，当前以T细胞为基础的癌症免疫治疗只对小部分的患者群体起效。因此，需要新的癌症免疫疗法来让更多的患者受益。

在发表于3月17日《自然》（Nature）杂志上的新研究中，中科院上海生命科学研究所生物化学与细胞生物学研究所(SIBCB)的许琛琦（XU Chenqi）研究小组与李伯良（LI Boliang）课题组发现，抑制胆固醇酯化（cholesterol esterification）可以增强CD8+ T细胞（也称作杀伤性T细胞）的抗肿瘤活性。

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这种提高T细胞功能的新方法或可作为当前癌症免疫疗法，如免疫检查点阻断剂的补充治疗。

研究人员从新的角度调查了T细胞抗肿瘤免疫。他们认为，调节T细胞代谢可使得杀伤性T细胞“在代谢上更适合于”对抗肿瘤细胞。作为脂膜的重要组分，胆固醇对T细胞的信号传导及功能极为重要。

科学家们发现，抑制胆固醇酯化酶ACAT1可以提高细胞膜胆固醇水平，由此促进T细胞信号传导和杀伤过程。他们利用一种ACAT1小分子抑制剂阿伐麦布（avasimibe）来治疗小鼠肿瘤模型中的癌症，显示出很好的抗肿瘤效应。结合阿伐麦布和检查点阻断药抗PD-1抗体显示出更好的抗肿瘤效应。

这项研究开辟了癌症免疫治疗的新领域，鉴别出了ACAT1是一个有前景的药物靶点。值得一提的是，阿伐麦布已在一些临床试验中进行测试用来治疗动脉粥样硬化，具有很好的人类安全记录。因此，阿伐麦布会是癌症免疫治疗一个很好的候选药物。

许琛琦博士与李伯良博士的研究方向分别是淋巴细胞的信号传导及胆固醇代谢平衡的基因表达调控。近年来，两位研究人员均取得了不少重要的研究成果。

2012年8月，李伯良研究员与宋保亮研究组合作，发现脂质合成与能量代谢之间的联系，并提出gp78可作为治疗肥胖、糖尿病等代谢疾病的靶标。研究成果公布在Cell Metabolism杂志上（上海生化与细胞所连发Nature，Cell子刊文章揭示分子机制 ）。

2012年12月，许琛琦研究员与中科院合肥物质科学研究院的王俊峰研究员合作，证实钙离子（Ca2+）通过调节脂质电荷调控了T细胞受体的激活。相关论文发表在Nature杂志上（中科院最新Nature文章 ）。

2014年7月，许琛琦研究员与上海生命科学研究院的季红斌研究员以及中科院长春应用化学研究所的王宏达研究员一起证实，阴离子脂质PIP2与EGFR近膜（JM）结构域之间的离子互作调控了EGFR独特的膜空间分布以及它的激活和功能。研究结果发表在Cell Research杂志上（中科院Cell Res揭示癌症EGFR信号活化新机制 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Potentiating the antitumour response of CD8+ T cells by modulating cholesterol metabolism

CD8+ T cells have a central role in antitumour immunity, but their activity is suppressed in the tumour microenvironment1, 2, 3, 4. Reactivating the cytotoxicity of CD8+ T cells is of great clinical interest in cancer immunotherapy. Here we report a new mechanism by which the antitumour response of mouse CD8+ T cells can be potentiated by modulating cholesterol metabolism. Inhibiting cholesterol esterification in T cells by genetic ablation or pharmacological inhibition of ACAT1, a key cholesterol esterification enzyme5, led to potentiated effector function and enhanced proliferation of CD8+ but not CD4+ T cells……

作者简介：

李伯良

研究员，研究组长，博士生导师，中国生物化学与分子生物学会基因专业委员会主任

研究方向：胆固醇代谢平衡的基因表达调控

 一直从事生物化学、分子生物学、分子遗传学等方面工作。至今，发表研究论文80多篇、综述文章10多篇，发明专利已授权7项、申请中2项，获国家科技进步二等奖1项和中国科学院及省部级科技进步一等奖2项、二等奖2项、三等奖3项；获得中国科学院“****”管理5年基金(1999)、国家杰出青年科学基金的延续基金(1997)、上海市优秀学科带头人基金(1996)、首届国家杰出青年科学基金(1994)、国家基金委中青年人才专项基金(1993)；受到中国科学院先进领导班子(上海生物化学研究所所长)表彰(2000)、中国科学院有突出贡献的中青年科学家表彰(1992)、国家“863”研究突出贡献表彰(1991)、国家“七五”攻关研究重要贡献表彰(1991)；获得上海市优秀专业技术人才称号(2004)、上海市科技精英提名奖(1998)、香港“求是科技基金会”杰出青年学者奖(1995)、国务院颁发政府特殊津贴(1994)；获得中国科学院优秀博士生导师奖(1999)、中国科学院上海分院优秀博士生导师奖(1997)。

许琛琦

研究员，研究组长，博士生导师，所长助理

研究方向：淋巴细胞的信号转导

1994-1998年，华东师范大学生物化学专业，理学学士；1998-2001，华东师范大学与中科院生化所联合培养理学硕士；2001-2004年，中科院生物化学与细胞生物学研究所，理学博士。2004年赴美国哈佛大学医学院Dana-Farber肿瘤研究所从事免疫学研究，先后为博士后(受美国关节炎基金会资助)，instructor。2009年11月回生化与细胞所工作，担任研究员，研究组长。2005年获上海市科技进步一等奖，2010年获中科院****以及上海市浦江人才计划资助，2013年获中科院青年科学家奖。