中国农业大学PNAS发布表观遗传重要成果

通过体外受精(IVF)怀孕生下男孩的可能性大于女孩。现在，来自中国农业大学的一个研究小组发现， 是X染色体失活——雌性胚胎一条X染色体沉默的过程出现问题，导致了小鼠中这样的性别比例倾斜。该研究小组还证实了一种方法即改变小鼠植入前IVF胚胎的培养基就可以逆转这种雄性优势比。这些研究结果发布在3月7日的PNAS上。

　　

生物通报道  通过体外受精(IVF)怀孕生下男孩的可能性大于女孩。现在，来自中国农业大学的一个研究小组发现， 是X染色体失活——雌性胚胎一条X染色体沉默的过程出现问题，导致了小鼠中这样的性别比例倾斜。该研究小组还证实了一种方法即改变小鼠植入前IVF胚胎的培养基就可以逆转这种雄性优势比。这些研究结果发布在3月7日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

领导这一研究的是中国农业大学的田见晖(Jianhui Tian)教授。田教授主要从事卵母细胞成熟与胚胎发育调控、诱导多能干细胞（iPS）重编程等方向的研究，重点关注表观修饰参与上述过程的调控机制。以第一作者或通讯作者发表SCI论文近20篇。

2013年12月，田见晖教授与北京生命科学研究所的高绍荣研究员合作，采用高通量测序技术揭示出多能性下降的诱导多能干细胞（iPS细胞）中印记基因的甲基化遭到了破坏。这一研究发现发表在Cell Research杂志上（NIBS、中国农大Cell Res发表iPS细胞研究新发现 ）。2015年2月，田见晖教授与高绍荣研究员及中科院北京基因研究所的蔡军研究员一起，揭示出了循序重编程诱导多能干细胞一些独特的突变特征。研究结果发表在Nature Communications杂志上（中国科学家Nature子刊发表iPS细胞研究新发现 ）。

加州大学旧金山分校的生殖内分泌学家Paulo Rinaudo（未参与该研究）指出，以往研究人员曾怀疑X染色体失活在这一现象中发挥了某些作用。“作者们出色地完成了研究工作，设法揭示出了一种机制。”

在美国，大约1.5%的新生儿是通过IVF方式出生的。在其他地方，通过IVF生育的婴儿比例高达4%（试管婴儿的前世今生（上））。这一辅助生殖技术也被广泛用于牛、猪和其他的家畜育种计划中，在上世纪90年代初研究人员开始记录雄性后代出生率更高的情况。在过去的十年里，在人类IVF胚胎中也发现相似的性别比，但支持性别失衡的证据却不一致。

当田见晖和同事们比较IV和正常繁殖小鼠胚胎中的X染色体印记时，他们发现Xist和Rnf12的表达似乎影响了X染色体失活。Xist是覆盖在失活X染色体上的一种非编码RNA。Rnf12是Xist上游的一个调控因子。在雌性IVF胚胎中Xist和Rnf12表达受损，而在雄性IVF胚胎中则无这种情况。研究人员证实采用实验方法上调Rnf12表达可以挽救Xist表达。

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通过将维甲酸添加到胚胎植入前培养基中，田见晖小组有效地逆转了小鼠IVF胚胎中这种性别比例倾斜。

田见晖说：“我们的研究不仅确定了雌性偏向性妊娠流产及随后体外受精后代中性别倾斜的潜在机制，还通过针对性改良IVF过程的培养系统解决了这一IVF诱导的性别倾斜。研究结果为探索IVF相关并发症提供了一张路线图。”

纽约大学Langone医学中心的David Keefe（未参与该研究）说：“一个更广泛的问题是，如果像IVF一类的辅助生殖技术会改变这一基础的过程。IVF是否会影响表观遗传重塑？性别倾斜只是冰山一角。”

南加州大学的Kristin Bendikson（未参与该研究）说：“这是我们必须非常小心谨慎对待我们在IVF实验室中所做事情的另一个原因。”田见晖研究小组对于植入前IVF胚胎培养条件的研究发现尤为让她感到吃惊。“这给每个人敲响了一记警钟，我们在实验室所做的最终可以影响胚胎的遗传学。这是一个非常重要的教训。”

该研究的结果是否适用于人类仍有待时间来验证。Bendickson说：“所有的物种不会以一样的方式运作。对如何利用这一信息，并将其转化为人类数据我们需要持谨慎态度。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

K. Tan et al., “Impaired imprinted X-chromosome inactivation is responsible for the skewed sex ratio following in vitro fertilization,” PNAS, doi:10.1073/pnas.1523538113, 2016.

作者简介：

田见晖

中国农业大学动物科技学院副院长兼党总支副书记

1968年10月出生。动物遗传育种与繁殖专业农学博士；教授，博士生导师。

先后入选“北京市科技新星计划”及“教育部新世纪优秀人才支持计划”。主要从事卵母细胞成熟与胚胎发育调控、诱导多能干细胞（iPS）重编程等方向的研究，重点关注表观修饰参与上述过程的调控机制。以第一作者或通讯作者先后在Cell Res、J Pineal Res、J Proteome Res, PLoS One、Biol Reprod、Reproduction、Theriogenology、Anim Reprod Sci 等相关领域重要期刊发表SCI论文15篇（IF > 4.0六篇，其中IF > 10.0一篇，IF>7.0两篇），授权专利11项，获省部级科技奖励4项。