吕志民教授Nature子刊发布癌症代谢重要发现

　　

生物通报道   根据发表在4月18日《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上的一篇研究论文，科学家们有可能发现了肝癌的一个重要的新诊断标志物。

由德克萨斯大学MD安德森癌症中心领导的这项研究发现，叫做己酮糖激酶或果糖激酶（KHK）的一个基因在正常肝组织及肝肿瘤中呈差异性表达。研究结果揭示，相比于健康细胞，肝癌细胞中的果糖代谢水平明显降低。

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神经肿瘤学教授吕志民（Zhimin Lu）博士说：“正常肝细胞催化葡萄糖和果糖以生成能量、氨基酸和脂质。而我们发现，肝肿瘤停止了利用果糖。因此，监测果糖代谢有潜力用于肝癌诊断。”

吕志民研究小组发现，肝肿瘤细胞中果糖代谢减少是由于KHK基因异常的选择性剪接所致。这导致了表达一些称作为KHK-A的基因产物，KHK-A丧失了加工果糖的能力。

吕志民说：“KHK-A具有两种酶活性：糖激酶和蛋白激酶。我们发现KHK-A不仅是一种糖激酶，还是一种蛋白激酶。”

该研究小组证实，KHK-A的蛋白质激酶活性增强了肿瘤细胞DNA和RNA合成，新鉴别的KHK-A是肝肿瘤形成必不可缺的条件。激酶是一类使得细胞能够转移磷酸盐的酶，对于能量产生和蛋白质调控至关重要。

吕志民说：“我们相信可以靶向这一蛋白激酶活性来治疗肝肿瘤。我们的研究揭示出肝细胞和肝肿瘤细胞利用果糖的一个关键机制，阐明了KHK-A蛋白在促进肿瘤中所起的积极作用。”

本月，德克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心研究所(CRI)的科学家们还发现了一条新的代谢信号通路，其帮助了癌细胞在对于正常细胞来说致命的条件下旺盛生长。这项在线发表在《自然》（Nature）杂志上的研究，揭示癌细胞利用了两个众所周知的代谢信号通路：磷酸戊糖途径(PPP)和三羧酸循环的交替倒转，抵御了活性氧（ROS）毒素（Nature发布癌症代谢重要发现 ）。

2016年3月，吕志民教授领导来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员证实，一种糖酵解酶PGK1发挥作用协调了对于癌症代谢和脑肿瘤形成至关重要的一些细胞过程。他们的研究结果发布在Molecular Cell杂志上，有可能为改善胶质母细胞瘤和其他癌症的诊断及治疗奠定基础（吕志民教授Cell子刊癌症代谢重要发现 ）。

2016年2月，德克萨斯大学西南医学院儿童医学中心研究所的科学家们率先开发出了一种深入研究患者恶性肿瘤的新方法，在这一过程中发现了癌症生物学新的复杂性，并颠覆了关于癌症代谢的一个近百年的认知。发表在Cell杂志上的研究结果，有可能为利用癌症代谢来预测疾病进展及治疗癌症铺平道路（Cell颠覆百年癌症代谢观点 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A splicing switch from ketohexokinase-C to ketohexokinase-A drives hepatocellular carcinoma formation

Dietary fructose is primarily metabolized in the liver. Here we demonstrate that, compared with normal hepatocytes, hepatocellular carcinoma (HCC) cells markedly reduce the rate of fructose metabolism and the level of reactive oxygen species, as a result of a c-Myc-dependent and heterogeneous nuclear ribonucleoprotein (hnRNP) H1- and H2-mediated switch from expression of the high-activity fructokinase (KHK)-C to the low-activity KHK-A isoform. Importantly, KHK-A acts as a protein kinase, phosphorylating and activating phosphoribosyl pyrophosphate synthetase 1 (PRPS1) to promote pentose phosphate pathway-dependent de novo nucleic acid synthesis and HCC formation. Furthermore, c-Myc, hnRNPH1/2 and KHK-A expression levels and PRPS1 Thr225 phosphorylation levels correlate with each other in HCC specimens and are associated with poor prognosis for HCC. These findings reveal a pivotal mechanism underlying the distinct fructose metabolism between HCC cells and normal hepatocytes and highlight the instrumental role of KHK-A protein kinase activity in promoting de novo nucleic acid synthesis and HCC development.

作者简介：

吕志民

现为美国德克萨斯大学M. D. Anderson肿瘤中心， 肿瘤医学部， 神经肿瘤学系、分子与细胞肿瘤学系，正教授

教育背景
1986年毕业于泰山医学院医学专业，获医学学士学位（M.D. ），1998年于美国纽约市立大学研究生院与大学中心分子生物、细胞生物学与发育生物学获博士学位（Ph. D），1999年1月至2003年9月在美国加州萨尔克生物研究所进行博士后研究工作。

工作经历
1986年至1992年于中国山东省青岛市医院工作，2003年9月至2007年8月于美国德克萨斯大学安德森肿瘤中心分子遗传学系任助理教授，2003年9月至 2009年任美国德克萨斯大学安德森肿瘤中心, 肿瘤医学部, 神经肿瘤学系助理教授；2007年9月至2009年任美国德克萨斯大学安德森肿瘤中心, 肿瘤医学部, 分子与细胞肿瘤学系助理教授；2009至今任美国德克萨斯大学安德森肿瘤中心。并担任国内外多所高等院校博士生、博士后导师。

科研及获奖情况
迄今在Nature、Cell、PNAS、JBC等国际著名刊物上发表论文40余篇。1997年获纽约市立大学亨特学院Beatrice Goldstein Konheim 生命科学类研究生奖学金，1999年获萨尔克先锋奖，2000年获加州乳腺癌研究计划博士后基金，2004－2006年获美国德州安德森肿瘤中心研究基金，2004年获Charlotte Geyer基金会奖，2005年获美国儿童脑肿瘤基金会奖，2005年获中国科学院王宽诚基金会奖，2007年获脑肿瘤学会（BTS）基金会奖，2007－2009年获美国德州安德森肿瘤中心研究基金，2007年获Phi Beta Psi 联谊会研究资助奖，2008年获美国德州安德森肿瘤中心Peter Steck 青年科研工作者奖。