癌转移的一个罪魁祸首：肿瘤形状

　　

生物通报道：根据美国伊利诺伊大学的一项最新研究显示，在恶性肿瘤中，只有少数肿瘤细胞能够逃脱和扩散到身体的其他部位，但是，沿着肿瘤边缘的曲线，可能对于激活这些肿瘤种植细胞，起到了很大的作用。

利用以各种形状和模式而设计的组织环境，这项皮肤癌研究发现，细胞培养物越弯曲，边缘处就有越多的癌细胞显示干细胞特性的标记——这是扩散到其他组织的关键。这对于我们进一步了解癌症以及开发个性化的治疗方案，具有深远的影响。

这项研究，由材料科学与工程学教授Kristopher Kilian和兽医学教授Timothy Fan指导完成，发表在最近的《Nature Materials》杂志。

Kilian说：“癌症最危险的地方就是转移。一些我们称之为癌症干细胞的细胞，可采用致命的性能，它们可以通过血液到达其他组织，并形成新的肿瘤。现在，我们需要某种方法来找到这些细胞并了解它们，而且重要的是，开发新药来靶定它们，因为这些癌症干细胞对靶定主要肿瘤的化疗药物产生了耐药性。这会导致癌症的复发。”

Kilian的研究小组专门从事组织工程，以创建肿瘤模型，以便于更准确地在一个培养皿中研究癌症过程。在这项新的研究中，研究人员在各种不同形状和图案的2 d和3 d环境中培养小鼠皮肤癌细胞集落，以探究肿瘤形状是否有助于癌症干细胞的激活，并探讨肿瘤干细胞出现在肿瘤哪个部位。

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他们发现，癌症干细胞似乎最多的出现在所设计的肿瘤环境的边缘，特别是在有角和凸曲线的地方。Kilian说：“这是非常奇怪的。正常干细胞更喜欢柔软、粘糊糊的内部位置。所以对癌症来说，每个人都认为肿瘤干细胞位于肿瘤的中间。我们发现，几何约束条件——就像肿瘤与健康组织接触的部位，似乎可激活这些处于边缘的癌症干细胞。”

研究人员在他们的工程环境中做了大量的测试，以确认肿瘤传播能力，比如遗传分析。他们还测试了其他癌细胞系——人类宫颈癌、肺癌和前列腺癌，并发现它们以同样的方式对有图案的肿瘤环境做出了反应。

然后，Kilian的研究小组与Fan的研究小组合作，在活体小鼠中测试了皮肤癌干细胞，他们发现，与传统培养皿相比，来自有图案的培养环境的细胞，更有可能导致肿瘤。

Kilian说：“我们发现，当把被设计为具有这些干细胞特性的细胞，移植给小鼠时，有更多的小鼠发展出了肿瘤，它们肺部肿瘤转移的发生率要高得多。同样，在一个肿瘤中，发展成这种形状的区域，可能会激活细胞，然后细胞逃脱并形成更多的肿瘤。这可能有助于外科医生查看生长中的肿瘤周边，并使用肿瘤形状来指导他们，对于可能更不确定的部位做出评估，这意味着，他们可能需要取出肿瘤周围更多的组织，他们也可能不需要取那么多组织。”

Kilian希望，有图案的工程组织环境，将给研究人员带来一种新的方法，发现并培养癌症干细胞，在传统培养基中这一直都是非常难以捉摸的——只有不到1%的细胞被发现。除了基本的科学发现和对这些肿瘤细胞的理解之外，他还认为，工程设计的肿瘤环境在个性化医学中将有着很大的治疗应用。

他说：“你可以想象，每位病人都有一种特定的肿瘤。你可以在培养皿中设计它，利用患者自身的细胞，你可以开发出一种特定肿瘤模型来测试药物。如果你能取出病人的细胞，并在几天内获得可用来筛选所有可用药物的微型肿瘤，那么肿瘤科医生就能给病人制定个性化的治疗方案，靶定目前我们看不到的肿瘤细胞和这些难以捉摸的肿瘤干细胞。”

Kilian说：“虽然还有很多工作要做，但是我们非常兴奋的一点在于，生长中的肿瘤一个非常简单的材料性能，可能是疾病蔓延的一个罪魁祸首。我们认为，它为药物开发研究开辟了一条新途径，并能够指导手术，以及理解癌症的发展和传播。癌症是非常复杂的，所以把它放置在背景中是关键的。如果有一种微环境提供了激活癌细胞扩散的背景，那么，了解这些背景是非常重要的。”

在2014年11月发表于《Cell》杂志上的一项研究中，来自哈佛医学院的一个研究小组发现，细胞受体Frizzled-2以及它的激活蛋白Wnt5过量可通过触发一个叫做上皮间质转化（EMT）的过程，提高肿瘤转移的可能性。研究人员在这项研究中鉴别出了一个细胞罪魁祸首，应该可以帮助研究人员更好地了解转移发生的机制。他们的研究结果或许还为设计出新的疗法来对抗癌症转移提供了信息。相关阅读：Cell新文章：癌症转移的罪魁祸首。

去年11月，德国卡尔斯鲁厄理工学院（KIT）的一组研究人员，在《Gastroenterology》杂志上发表的一项研究报道称，在不同的胰腺癌小鼠模型中，CD44v6特异性多肽，不仅抑制了肿瘤细胞的扩散，也可能抑制已经存在的癌转移。相关阅读：诱导癌症转移的蛋白质。

今年2月份，Fred Hutchinson癌症研究中心和Johns Hopkins医学研究所的研究团队在美国国家科学院院刊PNAS杂志上发表文章指出，癌细胞在整个转移阶段都是成群结队的。他们还鉴定了这些高侵袭性肿瘤团块的独特分子标签。研究显示，这些肿瘤团伙的领导者是高表达角蛋白K14的细胞。这些发现不仅有助于人们进一步了解癌转移，还揭示了预防或延缓这个致命过程的潜在靶标。相关阅读：PNAS：癌转移其实是团伙作案。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Interfacial geometry dictates cancer cell tumorigenicity
Abstract: Within the heterogeneous architecture of tumour tissue there exists an elusive population of stem-like cells that are implicated in both recurrence and metastasis1, 2. Here, by using engineered extracellular matrices, we show that geometric features at the perimeter of tumour tissue will prime a population of cells with a stem-cell-like phenotype. These cells show characteristics of cancer stem cells in vitro, as well as enhanced tumorigenicity in murine models of primary tumour growth and pulmonary metastases. We also show that interfacial geometry modulates cell shape, adhesion through integrin α5β1, MAPK and STAT activity, and initiation of pluripotency signalling. Our results for several human cancer cell lines suggest that interfacial geometry triggers a general mechanism for the regulation of cancer-cell state. Similar to how a growing tumour can co-opt normal soluble signalling pathways3, our findings demonstrate how cancer can also exploit geometry to orchestrate oncogenesis.