Oncotarget:脑瘤基因疗法现曙光

【字体: 时间:2016年05月16日 来源:生物通

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  最近,意大利国际高等研究院(SISSA)的Antonello Mallamaci教授和他的团队,刚刚发表了基因疗法对抗恶性胶质瘤的非常有前景的结果,这是一个最常见和最具侵略性的脑瘤家族。相关研究结果发表在《Oncotarget》杂志。

  

生物通报道:仅仅几天前,媒体(尤其是说英语的国家)热情地宣布发表了一项研究,详细描述了乳腺癌的遗传学,这一发现标志着对抗癌症的斗争中的一个突破。这种新闻证实了这样的看法,即,在不久的将来,对抗癌症的战争将是在遗传学的战场上。意大利也开展了这方面的工作。例如,在意大利国际高等研究院(SISSA),Antonello Mallamaci教授和他的团队刚刚发表了基因疗法对抗恶性胶质瘤的非常有前景的结果,这是一个最常见和最具侵略性的脑瘤家族。相关研究结果发表在《Oncotarget》杂志。

胶质母细胞瘤的诊断实际上是等于判了死刑:“手术很少有疗效,因为这些肿瘤可使自己潜入健康组织,化疗和放疗的效果都甚微。SISSA教授Antonello Mallamaci解释说:“不久以后,肿瘤会侵袭性地复发,这意味着死亡。我们的方法是截然不同的:我们向肿瘤细胞中引入一个给定基因的额外拷贝,以便于损害它们的繁殖能力,并使它们自杀。”

Mallamaci——他不是一名肿瘤学家,对称为Emx2的特定基因经过多年的密切调查,产生了本研究中的这个想法。科学家说,这个基因的一个特点是,在胚胎生长过程中抑制星形胶质细胞的增殖。神经胶质细胞——包括星形胶质细胞,是神经系统的一部分,在神经系统中滋养和保护着神经元,并精细调节它们的功能。

本文第一作者、SISSA研究科学家Carmen Falcone解释说:“我们知道,在神经系统发育的早期阶段只有神经元生长,而胶质细胞只在神经元生长真正完成时才开始增殖。我们先前的研究发现,在神经元生成阶段,Emx2在非常高的水平上表达,而当神经胶质细胞开始生长时,其作用急剧下降。因此,该基因能抑制星形胶质细胞增长到一定的程度”。

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如果它可以阻止星形胶质细胞,为什么不试着用它来阻断恶性胶质瘤呢? Mallamaci评论说:“这些肿瘤与星形神经胶质共有许多特性,因此我们可以使用它们给我们带来好处。有了IST在热那亚的贡献,这为我们提供了各种类型的胶质母细胞瘤培养物,我们开始做一些体外测试”。 Falcone和Mallamaci解释说:“这些测试超出了我们的乐观预期,在几乎所有的样品中,肿瘤组织几乎在不到一周的时间内收缩。”

这时候研究在两个方向上继续进行。该研究团队首次在体外模拟介于治疗性基因被“打开”和最终效果之间的分子机制,他们发现,该基因可在不少于6个点上攻击肿瘤代谢,因此,研究人员将这个结果定义为“非常强劲”。

肿瘤内部的特洛伊木马
在体外研究后,该研究小组首先在小鼠身上开展体内实验,采取所有应有的预防措施,来防止动物无法接受的痛苦。“所以,为了防止损坏健康细胞、神经元和星形胶质细胞,我们选择了一个特定的‘启动子’——导致治疗性基因只在肿瘤细胞内被激活的一段DNA,并不会攻击其他细胞,并且我们复制出了第一个体外测试中出现的相同结果”。

基因治疗是将特定基因插入到宿主细胞的基因组,这样,这些基因可以通过借用其遗传机器而在细胞内起作用。如何向活细胞内添加一点遗传代码呢?科学家们用病毒所采用的自然机制。病毒是奇怪的实体:尽管它们有自己的基因组,但它们本身无法复制和繁殖。因为这个原因,它们“溜进”细胞,将自己的DNA插入到宿主基因组中,这样细胞开始通过复制它们的基因,而开始为它们工作,从而形成其他病毒。Falcone解释说:“通过使病毒无害,即通过清空包含其基因组的外壳,并将其填充到治疗性基因中,我们可以向宿主细胞添加新的基因,或内源性基因的增强版本。”

这正是Mallamaci及其同事所做的:他们将Emx2一个特别活跃的版本引入肿瘤细胞。到目前为止结果已经明确,并表明Emx2能够杀死至少有四种不同类型胶质母细胞瘤的细胞,不论啮齿体外,还是在体内,都不会破坏神经系统的健康细胞。Mallamaci总结说:“形成肿瘤,就必须有一个选择最强肿瘤细胞的过程。通过在不同的点上靶定它们,我们提高了这个选择过程的标准——希望我们能防止复发。现在,我们计划将体内试验扩展至其他恶性胶质瘤。有了很多辛勤的工作和一点运气,我们希望在几年后这一切可以转化为实实在在的好处,为受到这种疾病折磨的不幸患者,带来希望”。

除了基因疗法之外,科学家们还尝试过很多方法来对付脑瘤。例如,美国马萨诸塞州总医院哈佛干细胞研究所的科学家,设计了一种新方法,用干细胞来抗击脑瘤。该研究小组由神经系统科学家Khalid Shah博士带领,他最近证明了装载有抗癌疱疹病毒的干细胞的价值,现在他们开发出一种方法,通过基因改良干细胞,使它们能够产生和分泌肿瘤杀伤毒素。相关研究结果发表在2014年10月24日的《Stem Cells》杂志(相关阅读:Stem Cells:用毒素分泌干细胞来治疗脑瘤)。

2014年11月,有专家表明,当大麻的某些成分用来与放疗并肩作战治疗高级别脑胶质瘤时,肿瘤的增长几乎消失。相关研究结果已经发表在《Molecular Cancer Therapeutics》杂志(相关阅读:大麻提取物对脑瘤有惊人影响)。

2015年2月,德国马克斯普朗克精神病研究所与慕尼黑亥姆霍兹中心的科学家合作,在细胞培养、动物模型和人类肿瘤组织中发现,水飞蓟宾可以用来治疗库欣病(Cushing Disease)——由大脑垂体肿瘤导致的一种罕见激素疾病。相关研究结果发表在最新一期的《Nature Medicine》杂志(相关阅读:Nat Med:植物提取物可对抗脑瘤)。

(生物通:王英)

 

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