Science医学:双管齐下,将癌细胞送上死路

【字体: 时间:2016年05月19日 来源:生物通

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  急性淋巴细胞白血病(ALL)是瑞士最常见的儿童癌症。尽管接受了高强度化疗,五分之一的患者病情会复发,通常预后不良。来自苏黎世大学和苏黎世儿童医院的研究人员现在找到一种方法通过程序性坏死(necroptosis)来杀死耐药白血病细胞。

  

生物通报道  急性淋巴细胞白血病(ALL)是瑞士最常见的儿童癌症。尽管接受了高强度化疗,五分之一的患者病情会复发,通常预后不良。来自苏黎世大学和苏黎世儿童医院的研究人员现在找到一种方法通过程序性坏死(necroptosis)来杀死耐药白血病细胞。

一切都源于血中的防御细胞——恶性转化前体淋巴细胞。目前,高强度化疗可以成功治疗五分之四的年轻白血病患者。然而在大约20%的病理中癌细胞会对药物产生抗药性,这一事实让这一表面上积极的记录受损。由于他们康复的机会渺茫,当前医学界正在为这些患者寻求新的治疗方案。

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化疗药物会在癌细胞中触发一种称作为“凋亡”( apoptosis)分子“自杀”程序。我们身体中的所有细胞都拥有这种机制,细胞一遭受到严重的损伤便会激活这一机制。每天,有数百万的细胞自然死于凋亡过程——这对于我们的机体正常发挥功能至关重要。癌细胞找到了一些方法与途径来打乱生存与死亡之间的平衡。尽管接受了高强度的化疗,它们设法抑制了凋亡,这赋予了它们对这些药物的抗药性。由苏黎世大学研究员Jean-Pierre Bourquin和苏黎世儿童医院Beat Bornhauser领导的一个科学家小组现在找到了一种方法来除去这些耐药白血病细胞。

激活程序性坏死引起耐药癌细胞死亡

Bornhauser说:“我们的研究揭示可以在人类ALL细胞中激活一种替代的细胞死亡程序:程序性坏死。这使得能够杀死对现有化疗药物几乎没有反应的白血病细胞。”RIP1激酶主要负责调控程序性坏死。它控制了支配细胞生死的分子开关点。研究人员鉴别出了几种叫做“SMAC类似物”的物质,可通过制止抑制RIP1来激活该酶。

为了测试这些SMAC类似物的疗效,研究小组利用了他们在苏黎世儿童医院开发出来的一种人源化小鼠模型,这种模型使得能够在一种活体生物中研究人类白血病细胞。研究显示在三分之一的测试患者样本中白血病细胞对SMAC类似物的反应高度敏感而死亡。

借助“基因剪刀”破解分子机制

为了阐明这种癌症抑制效应起作用的机制,论文的第一作者Scott McComb和Julia Aguadé-Gorgorio第一次在原代人类白血病细胞中利用了“基因剪刀”CRISPR-Cas9方法。他们发现SMAC触发的凋亡和程序性坏死特异性依赖于RIP1激酶。没有一种已建立的化疗药物可以激活这一RIP1依赖性的细胞死亡机制。如果通过基因组编辑破坏了负责凋亡的一些基因,在给予SMAC类似物后白血病细胞会死于程序性坏死。如果程序性坏死基因不再正常发挥功能,凋亡会导致细胞死亡。只有同时失活凋亡和程序性坏死基因才能导致癌细胞对SMAC类似物完全耐药。

因此,在细胞中同时激活凋亡和程序性坏死可导致强有力的抗白血病效应。Bornhauser说:“SMAC类似物有着巨大的潜力清除患者体内对已建立的化疗药物不敏感的白血病细胞。它们实际上是一把双刃剑:通过程序性坏死杀死了阻止凋亡的细胞。研究人员现正在寻找合适的生物标记物来鉴别在临床试验中有可能从SMAC类似物治疗中受益的患者。

麻省大学医学院和弗吉尼亚大学的科学家们,设计出一种新型分子,可抑制难以治疗的复发急性髓性白血病(ALL)的发展。这种小分子是首次被设计用于特异性靶定致癌转录因子,以前被认为是一个无成药性(undruggable)靶标。这种策略可以用来设计其他新的分子,特异性地抑制致癌转录因子。这一重要研究成果发表在2015年4月的Science杂志上(Science报道白血病治疗重大成果 )。

由加州大学(UC)旧金山分校研究人员带领的一项急性淋巴细胞白血病(ALL)研究,在抗癌策略取得了一个有趣的新转折。研究人员不是抑制一个癌症驱动基因产生的细胞信号——现代靶向治疗最常用的作用方式,而是明显增加癌细胞中的信号,从而导致细胞自我毁灭,并消灭了小鼠疾病模型的ALL。相关研究发表在2015年3月的Nature杂志上(Nature:战胜白血病的新策略 )。

来自英国剑桥大学韦尔科姆基金会桑格学院研究所和英国癌症研究院的科学家们,发现与免疫系统一个关键机制相关的一种遗传标记,是一种儿童白血病ALL的推动力。这一研究成果在线发表在2014年1月12日的Nature Genetics杂志上(Nature子刊揭示白血病的推手 )。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文索引:

Activation of concurrent apoptosis and necroptosis by SMAC mimetics for the treatment of refractory and relapsed ALL.SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE18 MAY 2016 : 339RA70

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