中山大学Nature子刊发现重要lncRNA:与HIV-1潜伏相关

　　

生物通报道  来自中山大学的研究人员证实，长链非编码RNA NRON通过特异地诱导tat蛋白降解促成了HIV-1病毒潜伏。这一研究发现发布在6月13日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

领导这一研究的是中山大学人类病毒性研究所所长张辉（Hui Zhang）教授。张教授的研究方向包括：病毒致病的表观遗传学研究；病毒致病的分子机理；病毒致病和抗感染免疫的分子生物学研究；分子病毒学与分子免疫学。在诸多高影响的杂志，如Nature、NEJM、Nature Medicine等上发表论文。

索取锐博生物lncRNA研究技术文档及产品和服务信息>>

近年来，通过全基因组特征分析或多种深度测序技术已注释了成千上万的人类长链非编码RNAs(lncRNAs)。随着越来越多的研究报告阐明它们的功能，人们认识到lncRNAs不只是“噪音”。 LncRNAs可以结合各种蛋白、DNAs或RNAs形成功能性复合物，参与多种细胞过程包括表观遗传修饰、基因表达的转录及转录后调控、信号转导、运输等等。LncRNAs参与了一些特异的生理和病理过程，如干性维持（Cell子刊：lncRNA调节干细胞分化）、器官发育、癌症进展（王红阳院士、王林辉教授Cancer Cell发表lncRNA重要发现 ）、免疫调控（Nature重要发现：调控免疫的lncRNA ）和病原体感染。

在静息CD4+ T淋巴细胞中HIV-1潜伏感染是在抑制性联合抗逆转录病毒治疗(cART)后清除患者体内HIV-1病毒的一个主要障碍。由于潜伏感染的存在，需要终身的联合抗逆转录病毒治疗，否则病毒血症将会很快反弹。HIV-1潜伏可能是由于一些转录因子如NF-kB或NFAT发生缺陷，缺乏病毒辅助蛋白Tat或压缩的染色体结构及表观遗传调控所致。此外，富集于静息CD4+ T淋巴细胞中的一群microRNAs，包括miR-28, miR-125b, miR-150, miR-223 和miR-382，靶向HIV-1 mRNA的3’非翻译重复序列，限制了病毒基因表达，随后促成了HIV-1潜伏。

在这篇新文章中研究人员调查了lncRNA在HIV-1潜伏性感染中所起的作用，证实在静息CD4+ T淋巴细胞中高水平表达的一种叫做NRON的lncRNA，可能通过特异性诱导Tat蛋白降解参与了HIV-1潜伏。研究结果表明，NRON lncRNA通过减少细胞内病毒反式激活因子Tat的丰度有力抑制了病毒转录。NRON直接连接了Tat和一些泛素/蛋白酶体元件包括CUL4B和PSMD11，由此促进了Tat降解。耗尽NRON，尤其是联合组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，可显著重激活HIV-1潜伏感染的原代CD4+ T淋巴细胞生成病毒。

这些数据表明，lncRNAs在HIV-1潜伏中起重要作用，操控它们可能是开发出潜伏逆转药物的一种新方法。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Long noncoding RNA NRON contributes to HIV-1 latency by specifically inducing tat protein degradation

Long noncoding RNAs (lncRNAs) play multiple key regulatory roles in various cellular pathways. However, their functions in HIV-1 latent infection remain largely unknown. Here we show that a lncRNA named NRON, which is highly expressed in resting CD4+ T lymphocytes, could be involved in HIV-1 latency by specifically inducing Tat protein degradation. Our results suggest that NRON lncRNA potently suppresses the viral transcription by decreasing the cellular abundance of viral transactivator protein Tat. NRON directly links Tat to the ubiquitin/proteasome components including CUL4B and PSMD11, thus facilitating Tat degradation. Depletion of NRON, especially in combination with a histone deacetylase (HDAC) inhibitor, significantly reactivates the viral production from the HIV-1-latently infected primary CD4+ T lymphocytes. Our data indicate that lncRNAs play a role in HIV-1 latency and their manipulation could be a novel approach for developing latency-reversing agents.

作者简介：

张辉博士

1982年毕业于中山医学院医学系，1988年在中山医获硕士学位；1988年赴美，在纽约州立大学上州医学中心直接攻读微生物学博士，1993年获博士学位。之后在费城托马斯-杰佛逊大学医学院作博士后和研究助理；1997年被聘为传染内科助理教授，2008年升为教授；2005—2008年，担任杰佛逊大学人类病毒学和生物防护研究所副所长。

作为第一作者或通讯作者，张辉博士在诸多高影响的杂志，如《Nature》，《NEJM》(新英格兰医学杂志)，《Nature Medicine》，《PNAS》, 《JBC》，《JVI》(病毒学杂志)上发表论文。其共发表50多篇论文。论文总引次数在1800以上。他在很多有影响的专业会议上作重点发言(keynote speech)和一般发言(talk)。作为 Principle Investigator (PI), 现有2项美国NIH RO1基金和1项生物技术公司赞助的基金，并在1项助理教授的NIH KO1基金中任导师(Mentor)。作为副主编，参与了中国医药高校研究生教材《分子病毒学》的编辑工作，并执笔编写了《人类免疫缺陷性病毒(HIV)》一章。
张辉博士长期参与了很多美国NIH、NSF科研项目的评估，也参与了很多国家包括英国、法国、荷兰、以色列、日本等国家或私人基金会科研项目的评估，并担任了中国若干科研项目包括****、SARS专项、重大传染病专项的海外评审专家。也是很多专业杂志，包括Nature、Nature Review of Microbiology、PNAS、Plos One、JBC、Journal of Virology、Virology、AIDS、AIDS Research and Human Retroviruses、Retrovirology、Human Gene Therapy, etc.的审稿人。业余时间，张辉博士长期担任中山医美东校友会费城地区理事，是华夏中文学校新泽西樱桃山分校的创办人兼首任董事之一。

2009年，受中山大学邀请，张辉博士回国全职担任中山大学特聘教授，负责组建中山大学人类病毒学研究所，主要从事HIV的分子生物学的研究和抗病毒药物的开发。