Cell重要发现:调控免疫的lncRNA

【字体: 时间:2016年06月20日 来源:生物通

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  由麻省大学医学院Katherine A. Fitzgerald领导的研究小组证实,一种长链非编码RNA lincRNA-EPS发挥转录刹车作用限制了炎症。这一重要的研究发现发布在6月16日的《细胞》(Cell)杂志上。

  

生物通报道  由麻省大学医学院Katherine A. Fitzgerald领导的研究小组证实,一种长链非编码RNA lincRNA-EPS发挥转录刹车作用限制了炎症。这一重要的研究发现发布在6月16日的《细胞》(Cell)杂志上。

细胞类型特异性的调控回路以复杂、动态和短暂调节的方式控制着基因表达。了解这些调控网络对于更好地认识促成人类健康和疾病的生物学过程至关重要。天然免疫系统是机体对抗微生物感染的第一道防线,依赖于种系编码的模式识别受体检测到微生物产物时发起的动态转录改变。这些受体触发信号级联反应通过一些转录因子包括NF-κ和干扰素调控因子(例如IRF3),诱导成百上千的免疫反应基因(IRGs)转录。由于IRGs持续表达可导致组织损伤和免疫病状,它们的表达必须受到精细调控。转录和转录后调控检查点确保了这些事件的幅度和持续时间受到严格控制,并及时关闭这些信号通路。

人类和小鼠基因组的大部分都被转录为非编码RNAs(ncRNAs)。在这些ncRNAs,众所周知microRNAs是基因表达的调控因子。此外,长链非编码RNAs(lncRNAs)也在各种生物背景中调控了表达。为了将它们与非编码小RNA分子区分开,lncRNAs定义为是长度≥200个核苷酸的RNA。通过结合染色质修饰因子、核不均一核糖核蛋白(hnRNPs)或转录因子,lncRNAs控制了基因转录。此外,lncRNAs还可通过靶向mRNAs剪接、稳定性或翻译的转录后调控机制发挥作用。尽管已在几乎所有的免疫细胞中发现了lncRNAs,但它们在这些细胞中的功能很大程度上仍有待探索。

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2013年,Sanford-Burnham医学研究所的科学家们发现,在病原体入侵使特定白细胞(巨噬细胞)激活时,生成了新的复合体。研究显示,上述复合体参与了对TNF-alpha的遗传学控制,而TNF-alpha是能促进炎症的强力细胞因子。研究人员将形成复合体的lincRNA命名为THRIL。文章指出,THRIL不仅与川崎病有关,可能还涉及了其它的炎症,例如类风湿关节炎和炎症性肠病等。这项成果发表在PNAS杂志上(PNAS:先天免疫中的lincRNA)。

2014年,来自中科院、福建农林大学等机构的研究人员在新研究中证实,一种叫做NRAV的长链非编码RNA(lncRNA)通过抑制干扰素刺激基因转录调控了抗病毒反应。这一研究发现发表在11月12日的《Cell, Host & Microbe》杂志上(中科院Cell子刊解析非编码RNA  )。

2015年,在纽约大学Langone医学中心病理学系分子免疫学教授Dan Littman的领导下,研究人员发现了一种特殊的酶DDX5必须首先展开一个叫做Rmrp的遗传物质小片段来激活辅助性T细胞17(Th17)细胞。论文发布在Nature杂志上(Nature重要发现:调控免疫的lncRNA )。

在这篇Cell文章中,研究人员发现了一个免疫调控lincRNA—— lincRNA-EPS,在巨噬细胞中其受到精确调控控制了IRGs的表达。分析来自lincRNA-EPS缺陷小鼠巨噬细胞的转录组,结合功能获得和解救实验揭示出了这一lincRNA在抑制IRG表达中的特殊作用。与之相一致,lincRNA-EPS缺陷小鼠显示在遭到内毒素攻击后炎症增强及丧命。lincRNA-EPS定位在IRGs的调控区域,控制了核小体定位并抑制了转录。此外,他们证实lincRNA-EPS是通过3′端的一个CANACA模体与核不均一核糖核蛋白L互作介导这些效应的。

这些研究结果确定了lincRNA-EPS是炎症反应的一个抑制因子,并突显了lincRNAs在免疫系统的重要性。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

A Long Noncoding RNA lincRNA-EPS Acts as a Transcriptional Brake to Restrain Inflammation

Long intergenic noncoding RNAs (lincRNAs) are important regulators of gene expression. Although lincRNAs are expressed in immune cells, their functions in immunity are largely unexplored. Here, we identify an immunoregulatory lincRNA, lincRNA-EPS, that is precisely regulated in macrophages to control the expression of immune response genes (IRGs). Transcriptome analysis of macrophages from lincRNA-EPS-deficient mice, combined with gain-of-function and rescue experiments, revealed a specific role for this lincRNA in restraining IRG expression. Consistently, lincRNA-EPS-deficient mice manifest enhanced inflammation and lethality following endotoxin challenge in vivo. lincRNA-EPS localizes at regulatory regions of IRGs to control nucleosome positioning and repress transcription. Further, lincRNA-EPS mediates these effects by interacting with heterogeneous nuclear ribonucleoprotein L via a CANACA motif located in its 3′ end. Together, these findings identify lincRNA-EPS as a repressor of inflammatory responses, highlighting the importance of lincRNAs in the immune system.

 

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