中大首席专家PLOS解析肿瘤miRNA

【字体: 时间:2016年07月20日 来源:生物通

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  7月18日,中山大学肿瘤防治中心首席专家马骏教授带领的研究小组,在国际著名遗传学期刊《PLOS Genetics》发表一项学术成果。这项研究新发现了一条miR-320b/TRIAP1途径,对于鼻咽癌的致癌机制以及较差的临床预后,提供了新的见解。

  

生物通报道:7月18日,中山大学肿瘤防治中心首席专家马骏教授带领的研究小组,在国际著名遗传学期刊《PLOS Genetics》发表题为“Overexpression of Mitochondria Mediator Gene TRIAP1 by miR-320b Loss Is Associated with Progression in Nasopharyngeal Carcinoma”的学术成果。这项研究新发现了一条miR-320b/TRIAP1途径,对于鼻咽癌的致癌机制以及较差的临床预后,提供了新的见解,并代表了鼻咽癌治疗的预后指标和潜在治疗靶标。点击了解中山大学肿瘤防治中心的相关研究:中山大学Cancer res揭示鼻咽癌标记分子中山大学权威肿瘤期刊揭示鼻咽癌关联基因中山大学首席科学家Nature子刊发表癌症新文章

鼻咽癌(NPC)是东南亚最常见的头颈恶性肿瘤,尤以中国华南地区为甚。大多数的鼻咽癌患者被诊断时已经为晚期,从而导致约30%的鼻咽癌患者治疗失败。虽然鼻咽癌是一种异质性疾病,放射治疗和铂类化学疗法的结合仍然是标准的治疗方法。因此,确定调节鼻咽癌发展的有效分子,对于开发新的治疗策略是必不可少的。

维持增殖信号和抵抗细胞凋亡是癌症的典型特征。线粒体是细胞程序性死亡或凋亡的核心。参与线粒体网络的蛋白质,可能调节着细胞凋亡通路。因此,阐明细胞增殖和线粒体凋亡的分子机制,为鼻咽癌治疗挖掘潜在治疗靶点,是至关重要的。细胞凋亡的TP53调节抑制因子(TRIAP1)是一个小的约 9-kDa的蛋白质,被TP53基因转录激活。据报道,TRIAP1可通过与热休克蛋白70(HSP70)或抑制细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1(p21),而保护癌细胞免于细胞凋亡。最近的证据也显示,TRIAP1以线粒体依赖性的方式参与细胞凋亡抵抗。然而,TRIAP1在NPC中的功能和临床价值仍然未知的。此外,在肿瘤细胞中TP53通常是灭活的以逃避凋亡,从而表明可能存在其他机制调节TRIAP1表达,因此需要进一步的广泛调查。

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MicroRNA(miRNA)是一类小的非编码RNA,通过诱导mRNA的降解或抑制mRNA的翻译,负调控基因的表达。重要的是,miRNA在多种生物学过程中发挥重要作用,包括细胞增殖、细胞死亡和运动。越来越多的证据表明,在不同类型的癌症中,miRNA是失调的,并作为癌基因或抑癌基因。该研究团队在之前的微阵列研究中,在NPC中确定了反常的miRNA,一些miRNA影响细胞生长、增殖和转移。然而,目前还不清楚的是,这些miRNA在NPC中是否维持它们的细胞凋亡的影响。因此,了解miRNA在细胞凋亡中的作用, 可以让我们深入了解NPC致癌作用和侵袭性的根本机制。

这项研究表明,TP53调节的细胞凋亡抑制因子(TRIAP1)在鼻咽癌患者中是异常表达的,并与预后不良相关。TRIAP1高表达可促进NPC细胞增殖,并在体内外抑制细胞死亡,而TRIAP1敲除可抑制细胞肿瘤发生,并通过诱导线粒体分裂、膜电位的改变,细胞色素c从线粒体到细胞质的释放,而增强细胞凋亡。

与该研究小组以前的miRNA数据和可用的生物信息学算法相交,miR-320b被确定和验证为TRIAP1的一个负调节因子。进一步的研究表明,miR-320b的过度表达可抑制鼻咽癌细胞的增殖,并增强线粒体分裂和凋亡,而miR-320b的沉默可促进肿瘤的生长和抑制细胞凋亡。此外,TRIAP1修复可去除mir-320b诱导的增殖抑制和凋亡作用。而且,对miR-320b表达的缺失,与鼻咽癌患者的TRIAP1过表达呈负相关。这种新发现的miR-320b/TRIAP1途径,对于导致鼻咽癌发生和不良临床结局的机制,提供了深刻的见解,并可能是鼻咽癌治疗的预后标志物和潜在治疗靶点。

(生物通:王英)

注:马骏,1990年毕业于中山医科大学(现中山大学),获肿瘤学专业硕士学位,2000年5月至2002年5月前往美国德州大学M.D.安德森癌症中心接受博士后训练。现为中山大学肿瘤防治中心常务副主任、常务副院长,兼任广州市鼻咽癌多学科临床诊治重点实验室主任。马骏教授对于鼻咽癌的预后预测,中晚期鼻咽癌放射治疗联合化学及个体化治疗有很深的造诣,所治疗的患者总体5年生存率达国际领先水平。以第一作者或/和通讯作者发表SCI收录论著88篇,包括柳叶刀系列肿瘤学专业杂志《The Lancet Oncol》2篇,临床肿瘤治疗学世界排名第一的杂志《J ClinOncol》2篇。

生物通推荐原文摘要:
Overexpression of Mitochondria Mediator Gene TRIAP1 by miR-320b Loss Is Associated with Progression in Nasopharyngeal Carcinoma
Abstract: The therapeutic strategy for advanced nasopharyngeal carcinoma (NPC) is still challenging. It is an urgent need to uncover novel treatment targets for NPC. Therefore, understanding the mechanisms underlying NPC tumorigenesis and progression is essential for the development of new therapeutic strategies. Here, we showed that TP53-regulated inhibitor of apoptosis (TRIAP1) was aberrantly overexpressed and associated with poor survival in NPC patients. TRIAP1 overexpression promoted NPC cell proliferation and suppressed cell death in vitro and in vivo, whereas TRIAP1 knockdown inhibited cell tumorigenesis and enhanced apoptosis through the induction of mitochondrial fragmentation, membrane potential alteration and release of cytochrome c from mitochondria into the cytosol. Intersecting with our previous miRNA data and available bioinformatic algorithms, miR-320b was identified and validated as a negative regulator of TRIAP1. Further studies showed that overexpression of miR-320b suppressed NPC cell proliferation and enhanced mitochondrial fragmentation and apoptosis both in vitro and in vivo, while silencing of miR-320b promoted tumor growth and suppressed apoptosis. Additionally, TRIAP1 restoration abrogated the proliferation inhibition and apoptosis induced by miR-320b. Moreover, the loss of miR-320b expression was inversely correlated with TRIAP1 overexpression in NPC patients. This newly identified miR-320b/TRIAP1 pathway provides insights into the mechanisms leading to NPC tumorigenesis and unfavorable clinical outcomes, which may represent prognostic markers and potential therapeutic targets for NPC treatment.

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