浙大Science医学：癌症表观遗传研究新成果

　　

生物通报道  来自浙江大学、浙江省肿瘤医院的研究人员证实，表观遗传激活药物转运蛋白OCT2可使得肾细胞癌对奥沙利铂（oxaliplatin）敏感。这一研究发现发布在7月20日的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。

浙江大学药学院的曾苏（Su Zeng）教授和余露山（Lushan Yu）副教授是这篇论文的共同通讯作者。前者的主要研究方向包括手性药物和中药分析、药物在生物体内转运与代谢、药酶和转运体相关转基因模型的建立及其应用、和药物质量控制。后者主要从事药物代谢酶的表达调控、手性药物分析和代谢、临床前药物代谢动力学相关研究。

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肾细胞癌（RCC）是泌尿生殖系肿瘤中死亡率最高的癌症，也是最常见的肾实体肿瘤，其发病率约占肾恶性肿瘤的90%，占癌症综合发病率的2-3%。按组织形态学的不同，RCC主要可以分为三个亚型：透明细胞型肾细胞癌（ccRCC）、乳头状肾细胞癌（pRCC）和嫌色细胞癌（chRCC）。除早期局限性肾癌可通过外科手术治愈外，转移性肾细胞癌的治疗一直未取得突破性进展。这主要是由于肾癌对现有的化学药物治疗极不敏感。化学治疗是目前治疗肿瘤的主要手段之一，但是肿瘤细胞的多药耐药性常常阻碍化疗效果甚至导致化疗失败。

OCT2是人肾小管上皮细胞含量最丰富的有机阳离子转运体，主要表达于远端肾小管上皮细胞顶膜和近端肾小管上皮细胞基底膜。因此，OCT2在阳离子在近端肾小管的分泌以及远端肾小管的重吸收过程中发挥重要作用。另外，在其他组织如大脑皮质和海马锥体细胞以及肺上皮细胞的管腔膜也有发现OCT2的少量表达。人体内OCT2介导多种内源性化合物的转运，如胆碱、肌酐、组胺等代谢产物，乙酰胆碱、多巴胺等神经递质等。另外，许多小分子阳离子的外源化合物、药物也经OCT2转运。

在这篇文章中，研究人员利用从癌症转录组数据库Oncomine和蛋白质组数据库人类蛋白质图谱（Human Protein Atlas）的数据，确定了OCT2抑制是促成RCC中铂类广谱抗癌药奥沙利铂耐药的一个潜在因子。通过分析收集的患者组织和商业组织芯片样本中的OCT2表达，他们证实在RCC中OCT2在转录及蛋白质水平上均受到抑制。表观遗传分析结果揭示，RCC中被抑制的OCT2启动子显示CpG岛高度甲基化和缺少H3K4甲基化作用的特征。

进一步的机制研究证实，DNA高度甲基化通过破坏OCT2与E-Box模体互作阻断了MYC激活OCT2，这阻止了MYC招募MLL1来催化OCT2启动子H3K4me3，导致了OCT2转录受抑。研究人员设计了一种序贯联合疗法来靶向这一机制，证实通过地西他滨（decitabine）表观遗传激活OCT2可使得体外和移植瘤中的RCC细胞对奥沙利铂敏感。

这项研究凸显了转化“组学”数据来开发靶向治疗的潜力。

许多现代的抗癌药物都是靶向突变激活的蛋白，但这种治疗策略有一定的局限性。在人类肿瘤中只能看到相对少量的频发突变，且耐药形成非常地迅速。靶向表观基因组是正在探索的替代疗法之一。与2015发表在Nature杂志上的两篇研究论文一起，在线发表于2016年1月Nature杂志上的一篇论文提供了有关表观基因组靶向药物BET抑制剂潜力的一些新见解，并描述了肿瘤对这些药物产生耐药的一些机制（三篇Nature文章聚焦癌症表观基因组靶向疗法 ）。

DNA甲基化是指DNA的胞嘧啶（C）被加上一个甲基而形成甲基胞嘧啶的表观遗传修饰。DNA甲基化与癌症的发生发展有着密切的联系。DNA的甲基化改变包括高甲基化和低甲基化两种状态。一般来说，基因启动子区的DNA高甲基化意味着基因的沉默，而低甲基化意味着基因激活。来自中科院北京基因组研究所、北京大学、武汉大学等机构的研究人员证实，在肾癌中5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)丧失与基因体（gene body）高度甲基化有关。这一研究发现发布在2015年12月18日的Cell Research杂志上（中科院、北大Cell Research发布癌症表观遗传重要发现 ）。

来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院的一项新研究发现，侵袭性癌症生长及一些表观遗传改变与突变p53蛋白有关。在2015年9月的Nature杂志上这一研究小组描述了他们的研究结果以及对于一些难治癌症的意义（Nature聚焦p53与癌症表观遗传 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Epigenetic activation of the drug transporter OCT2 sensitizes renal cell carcinoma to oxaliplatin

Renal cell carcinoma (RCC) is known for its multidrug resistance. Using data obtained from the cancer transcriptome database Oncomine and the proteome database The Human Protein Atlas, we identified the repression of organic cation transporter OCT2 as a potential factor contributing to oxaliplatin resistance in RCC. By analyzing OCT2 expression in collected patient tissues and commercial tissue microarray specimens, we demonstrated OCT2 repression in RCC at both transcription and protein levels……

作者简介：

曾苏

浙江大学药学院教授、学术委员会主任、药物代谢和药物分析研究所所长

现任国家药品审评专家、中国药学会理事、中国药理学会药物代谢专业委员会委员、中国药学会应用药理专业委员会委员、国家药典委员会委员、教育部药学专业教学指导委员会委员、浙江省药学会副理事长。《J Pharm Anal》、《药物分析杂志》、《J Chin Pharm Sic》、《中国现代应用药学》副主编、  《Drug Metab Dispo》、《Phytomed》、《Curr Pharm Anal》、《药学学报》、《中国药学杂志》、《Acta Pharm Sin B》、《浙江大学学报（医学版）》、《解放军药学学报》、《医药导报》、《药学教育》等杂志编委。国家杰出青年基金获得者和吴阶平医学研究奖—保罗•杨森药学研究奖药学专业二等奖获得者、享受国务院政府特殊津贴、入选国家“百千万人才工程、全国优秀教师及全国优秀教师奖章获得者。主持国家精品资源共享课《药物分析》http://www.icourses.cn/coursestatic/course_4271.html和主编“十二五”高等教育国家级规划教材《药物分析学》http://res.hep.com.cn/38854。主持国家杰出青年基金和国家自然科学基金重点项目各1项,“十五”和“十一五”重大科技专项课题各1项，国家自然科学基金2项、浙江省青年科技人才培养专项基金和省部级课题8项，获得省部级科技进步奖7项、国家发明专利2项和国家新药证书1项。近年来在国内外学术刊物上发表论文100多篇，其中SCI收录50余篇，主编著作4部。

余露山

副教授，博士生导师，药学系副主任。2005年在浙江大学获得医学博士学位，2005年6月至2007年9月在浙江大学从事博士后研究工作，2007年9月至今在浙江大学药学院任教，副教授职称，2011年9月－2012年9月在美国匹兹堡大学药学院做访问学者。从事药物代谢酶的表达调控、手性药物分析和代谢、临床前药物代谢动力学相关研究。
     
已发表学术论文80多篇，其中以第一作者和通讯作者发表SCI收录论文30余篇，参编著作10部。主持国家自然科学基金3项，国家“十一五”重大新药创制子课题3项，973子课题1项，中国博士后基金1项，863海洋专项子课题1项，浙江省自然科学基金项目1项，钱江人才项目1项。负责多项企业合作项目研究。获得教育部科学技术奖二等奖1项（排名3），浙江省科学技术奖二等奖2项（排名2和3）。
     
现为中国药学会药物分析专业委员会委员，全国药物分析大会理事会青年药物分析委员会副主任委员，全国药物分析理事会副秘书长，全国药物分析大会理事会临床药物分析委员会委员/秘书长。