著名学者Cell发布癌症研究新成果

　　

生物通报道  来自哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所与Brigham妇女医院、斯克里普斯研究所等机构的研究人员证实，在乳腺癌中谷氨酸旁分泌诱导HIF促进了癌变。这一研究发现发布在6月30日的《细胞》（Cell）杂志上。

领导这一研究是Dana-Farber癌症研究所与Brigham妇女医院教授、霍华德休斯医学研究所研究员William G. Kaelin Jr博士。Kaelin教授数十年如一日，在肿瘤抑制基因突变对癌症起始、发展的影响上苦心钻研，为新的抗肿瘤药物研发奠定了坚实的基础。他在视网膜母细胞瘤、von Hippel-Lindau（VHL）和P53肿瘤抑制因子方面的研究提示纠正单个基因缺陷可产生一定的治疗效果。其中对VHL蛋白的研究在VEGF抑制剂成功治疗肾癌方面功不可没。

表达雌激素受体的乳腺癌，尤其是当它们也表达孕激素受体时，人们通常采用激素疗法来对其进行治疗，而对于表达HER2受体酪氨酸激酶的乳腺癌则常常是给予HER2拮抗剂治疗。三阴性乳腺癌(TNBCs)是一类不表达上述受体且高度致命的癌症，当前迫切需要开发出针对它的新疗法和生物标记物。

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缺氧诱导因子(HIF)是支持缺氧适应的一些基因，包括促进血管生成、红细胞生成、糖酵解、自噬和节能的基因的一个主要转录调控因子。HIF可以一种环境依赖性方式促进或抑制肿瘤生长。研究证实在一些小鼠模型中，HIF促进了乳腺癌细胞，包括TNBC细胞的生长、侵袭与转移。

HIF是由一个不稳定的α亚基和一个稳定的β亚基所构成。在常氧条件下HIFα可被EglN（也叫PHD）2-酮戊二酸(2-OG)依赖性双加氧酶脯氨酰羟化，EglN1 (PHD2)是主要的HIFα脯氨酰羟化酶。pVHL泛素连接酶复合物可以识别脯氨酰羟化HIFα，标记它进行蛋白酶体降解。

在这篇Cell文章中，研究人员证实TNBC细胞分泌了谷氨酸，他们发现这是在常氧条件下在这些细胞中旁分泌诱导HIF1α的必要及充分条件。谷氨酸抑制了xCT谷氨酸-胱氨酸反向转运体摄取胱氨酸，导致了细胞内半胱氨酸耗竭。通过生物化学分析及在细胞中，研究人员证实在缺乏半胱氨酸的条件下EglN1经历了氧化自我失活，由此抑制了这一HIF脯氨酰羟化酶。这些研究结果表明了EglN1能够感知氧气与半胱氨酸。

TNBC是一种特别具有侵袭性的肿瘤亚型，没有针对性的治疗。最近有研究发现，癌基因MYC在TNBC中是升高的，从而为开发新的靶向治疗策略、选择性杀死MYC过度表达TNBC细胞，提高了充满前景的机会。在国防部乳腺癌Era of Hope学者奖的资助支持下，加州大学旧金山分校的Andrei Goga博士采取了一种多层面的方法，在MYC驱动的TNBCs中确定新的治疗靶标。研究论文发表在2016年的Nature Medicine杂志上（Nature医学：根除侵袭性乳腺癌的新方法）。

来自新加坡基因研究院、暨南大学的研究人员证实，IRAK1是治疗乳腺癌转移及紫杉醇耐药的一个有前景的靶点。这一研究发现发布在2015年10月27日的Nature Communications杂志上（暨南大学特聘教授Nature子刊发表癌症新成果 ）。

从遗传学层面上来说，癌症是正常细胞功能出错的结果。这个事实为人所知已经有一段时间，但越来越多的证据表明，人类微生物组——每个人体内不同的微生物种群，可能在促成癌症、甚至直接引发一些形式癌症的过程中，发挥关键的作用。最近，来自宾夕法尼亚大学医学院的一个研究小组，在Erle S. Robertson博士和James C. Alwine博士的带领下，首次表明了两种微生物标签和三阴性乳腺癌之间的一种关系。这一研究成果发表于《Scientific Reports》（破解侵袭性乳腺癌的独特标签）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Paracrine Induction of HIF by Glutamate in Breast Cancer: EglN1 Senses Cysteine

The HIF transcription factor promotes adaptation to hypoxia and stimulates the growth of certain cancers, including triple-negative breast cancer (TNBC). The HIFα subunit is usually prolyl-hydroxylated by EglN family members under normoxic conditions, causing its rapid degradation. We confirmed that TNBC cells secrete glutamate, which we found is both necessary and sufficient for the paracrine induction of HIF1α in such cells under normoxic conditions. Glutamate inhibits the xCT glutamate-cystine antiporter, leading to intracellular cysteine depletion. EglN1, the main HIFα prolyl-hydroxylase, undergoes oxidative self-inactivation in the absence of cysteine both in biochemical assays and in cells, resulting in HIF1α accumulation. Therefore, EglN1 senses both oxygen and cysteine.