Nature子刊：Cdc25A促进肿瘤糖酵解新机制

　　

　　8月3日，国际学术期刊《自然-通讯》（Nature Communication）在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所杨巍维研究组与美国MD Anderson癌症中心Zhimin Lu研究组的合作论文：PKM2 dephosphorylation by Cdc25A promotes the Warburg effect and tumorigenesis。该研究发现细胞周期调节因子Cdc25A可通过去磷酸化糖酵解关键酶PKM2参与肿瘤细胞代谢调控。

　　Cdc25A (M-phase inducer phosphatase 1)在多种人类肿瘤细胞中高表达。以往研究报道其主要通过去磷酸化CDKs (Cyclin-dependent kinases)发挥促进细胞周期进展的作用。然而，Cdc25A是否存在其他底物，及该底物的去磷酸化参与何种细胞功能并不清楚。杨巍维研究组的前期研究发现在EGFR (Epidermal growth factor receptor)激活的条件下，糖酵解关键酶PKM2 (Pyruvate kinase M2 isoform)可转运至细胞核，并通过表观遗传的方式调控一系列原癌基因的表达（Nature, 2011; Cell, 2012）；PKM2的这种核转运能力依赖于其37位丝氨酸磷酸化（Nat Cell Biol 2013）。在该研究中，他们进一步发现细胞核内PKM2该位点的磷酸化需要被去除才能与β-catenin相互作用，并发挥表观遗传调控作用。更为深入的研究表明，PKM2磷酸化的去除由细胞周期相关磷脂酶Cdc25A完成，且两者之间的相互作用依赖于c-Src介导的Cdc25A第59位酪氨酸磷酸化。细胞及动物实验表明Cdc25A介导的PKM2去磷酸化在EGFR促进的胶质瘤发生、发展中起重要作用。临床样本的分析也进一步提示Cdc25A的磷酸化可很好地指示胶质瘤病人的预后。

　　杨巍维组副研究员梁冀为该论文第一作者。该项研究工作得到了中组部、国家科技部及国家基金委的资助。该研究数据收集工作得到生化与细胞所公共技术服务中心分子平台、细胞平台、动物平台的支持。

　 

　　Cdc25A Y59磷酸化介导了其与PKM2的相互作用；与PKM2相互作用的Cdc25A去除了PKM2 S37的磷酸化，并促进了PKM2与β-catenin的相互结合，随后增强了c-Myc及下游糖酵解基因的表达。

原文摘要：

PKM2 dephosphorylation by Cdc25A promotes the Warburg effect and tumorigenesis

Many types of human tumour cells overexpress the dual-specificity phosphatase Cdc25A. Cdc25A dephosphorylates cyclin-dependent kinase and regulates the cell cycle, but other substrates of Cdc25A and their relevant cellular functions have yet to be identified. We demonstrate here that EGFR activation results in c-Src-mediated Cdc25A phosphorylation at Y59, which interacts with nuclear pyruvate kinase M2 (PKM2). Cdc25A dephosphorylates PKM2 at S37, and promotes PKM2-dependent β-catenin transactivation and c-Myc-upregulated expression of the glycolytic genes GLUT1, PKM2 and LDHA, and of CDC25A; thus, Cdc25A upregulates itself in a positive feedback loop. Cdc25A-mediated PKM2 dephosphorylation promotes the Warburg effect, cell proliferation and brain tumorigenesis. In addition, we identify positive correlations among Cdc25A Y59 phosphorylation, Cdc25A and PKM2 in human glioblastoma specimens. Furthermore, levels of Cdc25A Y59 phosphorylation correlate with grades of glioma malignancy and prognosis. These findings reveal an instrumental function of Cdc25A in controlling cell metabolism, which is essential for EGFR-promoted tumorigenesis.