中国科大肝癌研究刊登Cell Research

　　

生物通报道：近期，来自中国科技大学、安徽省立医院、厦门大学和中山大学等处的研究人员，在国际学术期刊《Cell Research》发表题为“Hepatocellular carcinoma redirects to ketolysis for progression under nutrition deprivation stress”的研究成果。这项研究发现了一种新的代谢适应机制，通过这种机制，营养剥夺的肝癌细胞采用酮体作为能量，为癌症进展提供燃料。中国科技大学生命科学学院的张华凤教授、高平教授和中山大学肿瘤防治中心的宋立兵研究员，是本文共同通讯作者。

与正常细胞相比，癌细胞的代谢进行了重编程，以获得足够的能量或额外的刺激，来支持其快速的细胞生长和增殖。众所周知癌细胞消耗葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪酸，用以合成代谢的能量来源以及碳源和营养源，在肿瘤发展过程中通常会发生营养限制（相关阅读：科学家阐明癌细胞的代谢开关；中美学者：哪些癌细胞会被饿死？）。越来越多的证据表明，在营养限制条件下，癌细胞对额外的营养来源全面开放。最近有两项研究报道称，多种类型的癌症消耗醋酸盐来为癌症生长提供能量。

最近，Loo等研究表明，转移性结直肠癌细胞依赖于细胞外代谢物肌酸，来促进癌症的转移和进展。此外，除了早期的报告，将已确定的乳酸盐回收作为一种重要燃料来源用于癌症进展，最近也有一项研究表明，积累的乳酸盐有助于缺氧信号刺激癌症的生长。总而言之，这些重要的研究结果都指向一个惊人的可能性，即多种看似浪费的代谢产物却是癌症细胞的燃料，让它完全开放以寻找潜在的替代营养物质，用于肿瘤形成良好的新陈代谢。

酮体包括三个不同的小分子：丙酮、乙酰乙酸（AcAc）和β-羟基丁酸酯（β- HB）。酮体的生产或生酮作用，主要发生在肝脏，在那里acetyl CoA首先被转化为AcAc，它进一步由β-羟基丁酸脱氢酶（BDH1）催化以产生β-HB。而丙酮无法进一步代谢产生ATP，AcAc 和-HB都输出进入血液，并被肝外组织消耗，如肌肉、肾脏或脑。值得注意的是，酮体也能够通过血脑屏障，进入大脑，从而在饥饿过程中作为一个主要的能源来源。对于酮体代谢（或解酮作用）来说，β-HB也被BDH1氧化为AcAc。接下来，琥珀酰辅酶A将它的辅酶A捐赠给AcAc，以形成乙酰乙酰辅酶A（AcAc-CoA），由3酮酸 CoA转移酶1（OXCT1）催化的一种限速反应。然后，乙酰辅酶A乙酰基转移酶1（ACAT1）将AcAc-CoA转变为两个乙酰辅酶A，其为三羧酸（TCA）循环提供原料用于ATP生产。

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对于整个有机体来说，在饥饿过程中酮体能为能量供应提供一种快速和有效的方法，它将膳食脂肪或脂肪甘油三酯与TCA循环、呼吸链联系在一起。作为解酮作用的一种关键酶，OXCT1在心脏、大脑和肾脏中大量的表达；然而，在成人肝脏和肝细胞系中，它的表达受到抑制，在很大程度上被视为一种机制，来防止同一组织中酮体合成与分解的无效循环。因此，虽然公众认为肝脏是酮体生产的主要场所，但是到目前为止，没有任何研究证明，成人肝细胞可以利用酮体作为能量来源。

最近，该研究小组研究了各种应激条件下，人类肝癌细胞的代谢适应。他们在葡萄糖或谷氨酰胺缺乏时，发现了cMyc介导的丝氨酸合成途径激活，当氧稀少的时候，观察到了HIF-1介导的脂肪酸β-氧化作用抑制。

进一步筛选脂质代谢相关基因的变化，让研究人员获得了一个令人惊讶的发现：在营养剥夺的肝癌细胞中，明显产生了一种主要的解酮酶——OXCT1。OXCT1已知在胚胎肝脏中大量表达；然而，其在成人肝脏中的表达消失，这已被作为在成人肝脏酮体中缺乏酮体消耗的主要原因。

因此，对肝癌细胞中OXCT1高表达的识别，使得研究人员推测，肝癌细胞就像胎儿肝脏或大脑的细胞，可能会使用酮体作为燃料，在营养限制条件下供应细胞生长，实际上，在肿瘤发展过程中这是不可避免的情况。

这项研究的研究结果证实，营养饥饿可通过刺激OXCT1表达和随后的酮体利用作为能量供应，来促进肝癌细胞的代谢重组。进一步研究发现，在营养胁迫过程中，酮体来源的ATP生产可削弱AMPK磷酸化与自噬。总的来说，在营养限制条件下，OXCT1在肝细胞中的活化，可促进酮体的利用，作为细胞生长的一个自利性燃料来源。这些发现开辟了“利用酮体代谢失调治疗肝癌患者”的方式。

（生物通：王英）

注：张华凤, 教授, 博导，中科院“****”候选人。1997年毕业于沈阳药科大学日语药学系,2000年获药理学硕士学位.2004年，获日本东京大学博士学位.2004~2005年在美国国立卫生研究院癌症研究所(NCI)任博士后。2005~2008年美国约翰霍普金斯大学医学院博士后。2008 ~2010年约翰霍普金斯医学院研究员.主要从事低氧或缺氧在肿瘤发生发展中的作用。研究成果发表于Cancer Cell，Cell，PNAS，Cancer Research等著名期刊上，并被《华盛顿邮报》等美国主流传媒进行了专题报道。2008年荣获约翰霍普金斯医学院传统的Albert Lehninger Award。 2010年2月起任中国科学技术大学生命科学院教授。

高平，教授，博士生导师。江西九江人。 1992年于解放军军医进修学院获医学硕士学位。1999 至2003年于日本大阪大学医学院攻读博士学位，主要从事肿瘤免疫学的研究。 2003至2005年在美国国立癌症研究所(NCI)做博士后，主要从事肿瘤转移的研究，曾于2005年获得NIH的杰出研究员奖 (Fellow Award for Research Excellence)。2005年至2010年,在美国约翰霍普金斯大学医学院做博士后及助理研究员，主要研究癌基因cMyc 及HIF1在肿瘤发生发展过程中尤其是在肿瘤代谢网络调控中的相互作用。研究成果发表于Nature，Cancer Cell等杂志上，并获得了约翰霍普金斯大学医学院2008年度的青年研究者奖 (Young Investigator Award). 2010年2月起任中国科学技术大学生命科学院教授。

宋立兵，华南肿瘤学国家重点实验室PI。2001年获得中山医科大学医学博士学位。2002-2004年先后在美国麻省新英格兰医疗中心及美国芝加哥西北大学担任博士后及助理研究员，进行有关原癌基因Bmi-1在乳腺癌发生发展中生物学机制及功能的研究。目前为中山大学肿瘤防治中心-华南肿瘤学国家重点实验室独立PI，研究方向为恶性肿瘤的发病机制和早期诊断,包括探讨鼻咽癌源(干)细胞来源、鼻咽癌发生发展的病因病理及鼻咽癌、乳腺癌、食管癌的早期诊断标志物及靶位点，探索表观遗传因子遗传Bmi-1在肿瘤干细胞中的表观调节机制，原癌基因AEG-1诱导肿瘤转移的分子机制等。上述领域的工作已在Journal of clinical investigation, Cancer research, Oncogene, Clinical cancer research等SCI杂志上发表。

生物通推荐原文摘要：
Hepatocellular carcinoma redirects to ketolysis for progression under nutrition deprivation stress
Abstract: Cancer cells are known for their capacity to rewire metabolic pathways to support survival and proliferation under various stress conditions. Ketone bodies, though produced in the liver, are not consumed in normal adult liver cells. We find here that ketone catabolism or ketolysis is re-activated in hepatocellular carcinoma (HCC) cells under nutrition deprivation conditions. Mechanistically, 3-oxoacid CoA-transferase 1 (OXCT1), a rate-limiting ketolytic enzyme whose expression is suppressed in normal adult liver tissues, is re-induced by serum starvation-triggered mTORC2-AKT-SP1 signaling in HCC cells. Moreover, we observe that enhanced ketolysis in HCC is critical for repression of AMPK activation and protects HCC cells from excessive autophagy, thereby enhancing tumor growth. Importantly, analysis of clinical HCC samples reveals that increased OXCT1 expression predicts higher patient mortality. Taken together, we uncover here a novel metabolic adaptation by which nutrition-deprived HCC cells employ ketone bodies for energy supply and cancer progression.