LncRNA:从“转录噪声”到科研高地的逆袭

【字体: www.ebiotrade.com 时间:2017年1月6日 来源:生物通

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  2002年日本学者Okazaki在对小鼠cDNA文库进行测序时,第一次发现并鉴定了一类较长的转录产物,并将其命名为长链非编码RNA,然而在这种非编码RNA被发现后的很长时间里,由于它不参与蛋白质的编码,当时认为不具有生物学功能,科学家们都普遍认为lncRNA仅仅是基因的“转录噪声”相比于过去十年间sncRNA的风生水起,lncRNA由于序列长度,研究方法的限制而受到了忽视。

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生物通报道:2002年日本学者Okazaki在对小鼠cDNA文库进行测序时,第一次发现并鉴定了一类较长的转录产物,并将其命名为长链非编码RNA,也就是我们所知的LncRNA。然而在这种非编码RNA被发现后的很长时间里,由于它不参与蛋白质的编码,当时认为不具有生物学功能,科学家们都普遍认为lncRNA仅仅是基因的“转录噪声(transcriptional noise)”。相比于过去十年间sncRNA(短链非编码RNA,包括microRNA、siRNA、snoRNA 和 PiwiRNA等)的风生水起,lncRNA由于序列长度,研究方法的限制而受到了忽视。

一般认为,长度大于200nt的ncRNA就可以定义为LncRNA,这是一种和信使RNA结构相似的,缺乏开放阅读编码框的非编码RNA,是RNA聚合酶II的转录产物,主要分布在细胞核和细胞质中。根据lncRNA 编码转录物的长度,lncRNA可以大致分为五类:lncRNA、基因间区长链非编码RNA(long- integenic noncoding RNA, lincRNA)、位于基因间区的超长链非编码RNA(very long- integenic noncoding RNA)、宏RNA(macroRNA),以及与启动子相关联的 lncRNA(promoter-associated long RNA)。

虽然最初lncRNA被认为是基因组转录的 “噪音” ,是PolII转录的副产物,但近年来越来越多研究表明lncRNA广泛地参与基因表达的调控,在细胞的增殖、分化、凋亡以及肿瘤的发生、发展中发挥重要作用。而且有些lncRNA还可作为某些功能性sncRNA的前体物质,间接性参与靶基因的调控。

1.LncRNA的特点

结构特点:LncRNA分子的结构解析对LncRNA的功能及作用机制研究具有非常重要的作用,但是由于LncRNA处于生物体这个复杂的整体中,其自身会受到生物体的调控而发生相应的变化,加之数量庞大、分子量大、体外稳定性较差、难以结晶等特点,使得其结构研究很困难重重,目前仅有少量研究报道其结构。其一级结构即为LncRNA的核苷酸排列顺序,曾有报道指出LncRNA的 Gas5可直接与糖皮质激素上的DNA结合域结合,进而与含有糖皮质激素反应元件( glucocorticoid response elements) 目的基因竞争并调节其表达。2012年, Novikova等曾报道了人类SRA LncRNA的二级结构。但目前还没有更多关于空间结构( 三级结构及四级结构) 的研究报道,这是一个全新的未知领域。

LncRNA与mRNA的区别

 

mRNA

lncRNA

相同点

组织特异的表达

形成二级结构

经过转录后加工,如5’帽子、聚腺苷酸化、剪接

在疾病和发育中的重要作用

组织特异的表达

形成二级结构

经过转录后加工,如5’帽子、聚腺苷酸化、剪接

在疾病和发育中的重要作用

不同点

蛋白编码的转录本

物种之间高度保守

存在于细胞核和细胞质

总共20,000-24,000mRNA

表达水平:低至高

非蛋白编码,调控功能

物种之间保守性差

主要存在于细胞核

预计数量是mRNA3-100

表达水平:极低至中等

 

2.lncRNA的功能

随着新一代高通量测序技术的应用和发展, 大量具备丰富生物学功能的lncRNA在各类生物体中不断被发现。在动物体内, lncRNA广泛参与个体神经发育(2006)、 细胞周期调控(2011)、细胞防护 (2009)、肿瘤发生及转移(2014)等重要生理过程。

在植物中lncRNA的转录表达又常与植物开花(2012)、 雄性不育(2012)、 果实成熟(2015)、 生物和非生物胁迫应答(2015)密切相关。与动植物相比,关于lncRNA在微生物中的报道则相对较少,目前主要集中于病毒和寄生虫中, 常参与个体稳定遗传(014)、 宿主免疫系统规避(2015)、持续性感染(2015)等生物学功能的调控。

lncRNA可通过与DNA/RNA结合或与蛋白结合而行使其功能。一些lncRNA实际上是某些调控RNA(如microRNA或piwi RNA)的前体。与miRNA不同的是,lncRNA没有一种普遍的作用模式,它以许多不同的方式来调控基因表达和蛋白合成。研究发现,一些lncRNA参与了基因调控的基本过程,包括染色质修饰和结构以及直接的转录调控。基因调控可能以顺式(cis)或反式(trans)发生。lncRNA的转录后功能包括调控RNA加工事件,如剪接、编辑、定位、翻译和降解。

对于lncRNA在胚胎发育中的作用,Broad研究院的Mitchell Guttman曾这样描述,维持全能性的蛋白和促进分化的蛋白就像战士。它们各司其职,但需要一些东西来协调他们的行动。lincRNA则被认为是队长,带领不同蛋白,协同作战。

3.lncRNA的作用机制

目前认为,lncRNA 可通过以下几个水平上参与基因表达的调控:表观修饰水平调控、转录水平调控、转录后水平调控以及作为媒介参与生物学过程。

表观遗传水平调控:lncRNA 可通过 DNA甲基化或去甲基化、 RNA 干扰、组蛋白修饰、染色体重塑等,在表观修饰水平调控基因的表达, 例如 lncRNA HOTAIR通过与核染色质重塑复合物的相互作用在特定的基因位点诱导异染色质形成, 从而降低靶基因的表达。

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