一个影响容貌特征的关键蛋白酶提示癌症治疗新靶点

【字体: 时间:2017年10月12日 来源:生物通

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  麻省大学和MIT联合报道的最新文章,首次描述了两个对人类发育绝对必要的转录因子受细胞表面金属蛋白酶ADAM13调控的现象。这项发现加深了人们对脊椎动物胚胎细胞迁移、干细胞分化以及癌细胞转移的认识。

  

文章作者、麻省大学的Hélene Cousin(左)和Dominique Alfandari

颅神经鞘细胞迁移是包括人类在内的所有脊椎动物胚胎都具有的共同现象,任何生产或迁移缺陷都会导致严重的面部畸形。

ADAM13蛋白酶是一类通过切割其他蛋白改变它们的功能的酶类。

追踪标记单细胞青蛙胚胎,了解ADAM13蛋白酶如何控制颅神经鞘内蛋白形成颌面部结构。

通讯作者Dominique Alfandari说,5年前,我们首次在细胞里发现ADAM13金属蛋白酶控制基因表达。新文章里我们描述了这种细胞表面蛋白影响细胞核内基因表达的工作机理。

经过多年努力,Alfandari和同事逐步揭开了ADAM蛋白家族(30多名成员)的真实身份。

转录因子

在这项研究中,他们发现了ADAM13如何控制两个关键转录因子与DNA结合,开启基因转录。“我们发现,ADAM13需与一组其他蛋白和两个转录因子(tfap2-和arid3a)协同工作,arid3a穿梭于位于表面的ADAM13和位于细胞和的基因之间。尽管我们曾经观察到一些ADAMs也能做到这一点,但ADAM9根本无法做到。arid3a的发现是开创性的。”《eLife》现已在网上开放本文的全文阅读。

Alfandari解释,arid3a的使命是控制人类细胞命运决定,让未定义的干细胞从幼稚状态转变为工作状态。在这种情况下,arid3a可看作是一个“反-干细胞因子”它把家里的孩子们踢出门外,迫使它们去学一门谋生的手艺。

arid3a的特殊角色对癌症也有影响。当细胞分化时,它们通常先结束细胞分裂,很少有细胞同时进行两个过程。“在肿瘤中,arid3a迫使肿瘤细胞坚守工作岗位,不要搞分裂。于是,这些肿瘤细胞就乖乖的留在原地不去迁移。”因此,有大量arid3a的肿瘤患者通常预后较好,相反缺乏arid3a的肿瘤更容易增殖

最新研究指出了一条控制肿瘤的新途径。“如果你能控制位于细胞外部的ADAM的活性,你就能控制转录因子arid3a。从长远来看,ADAM可能对控制癌症有所帮助,只不过目前它仅是一个潜在可能。”

至于tfap2-,所有物种的研究报道指出,它控制着胚胎神经板边缘细胞,将会形成所有感觉器官,包括听觉、视觉和嗅觉,以及其他颅面部结构。所以,脊椎动物的颅面部特征几乎全部由tfap2-定义

ADAM13曾被认为是一个“低调的选手”,没想到不被看好的它竟然如此重要。“如果胚胎丢失了ADAM13,它仍然可以继续生存,但会导致出生缺陷。但是,转录因子tfap2-和arid3a更加重要,失去它们胚胎就不能生存。”

Alfandari说:“我们的下一步目标是找出控制arid3a的特定蛋白质序列,这可能还要再花5年时间。”

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原文检索:
Dual control of pcdh8l/PCNS expression and function in Xenopus laevis neural crest cells by adam13/33 via the transcription factors tfap2α and arid3a. DOI: 10.7554/eLife.26898

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