广州医科大学唐道林博士连发Cell，Science子刊文章获重要研究进展

　　

生物通报道：来自广州医科大学附属第三医院，美国匹兹堡大学等处的研究人员发表了题为“ALK is a Therapeutic Target for Lethal Sepsis”的文章，首次报道抗肿瘤药物色瑞替尼通过抑制ALK激酶介导的胞质STING核苷酸免疫通路，发挥抗脓毒症的效应。这一研究揭示ALK激酶的免疫学新功能，取得脓毒症及多器官功能障碍防治理念上的新突破，具有重要的科学意义和潜在的应用前景。

这项成果公布在10月18日的Science Translational Medicine杂志上，由广州医科大学附属第三医院唐道林博士研究组领衔完成。唐道林博士是广州医科大学引进的“青年****”专家，在Hepatology、Cancer Research、Oncogene等国际学术期刊上发表铁死亡研究通讯作者论文多篇。

脓毒症（sepsis）是指由于创伤、感染等一系列因素导致机体产生过激的炎症反应，会对机体产生严重的危害，是临床危重患者的主要死亡原因之一。这种疾病死亡率高而且发病机制复杂，一直是全世界重症医学研究的难点和热点。

在这篇文章中，研究人员揭示了ALK激酶的免疫学新功能，指出如果感染ALK的表达，就会减少干扰素基因STING介导的宿主应答（针对单核细胞和巨噬细胞中环状二核苷酸）。而且从机制上说，ALK能直接与表皮生长因子受体（EGFR）相互作用，诱发丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶AKT的磷酸化，激活干扰素调节因子-3（IRF3）和核因子κB（NF-κB）信号转导通路，从而产生STING依赖性炎症反应。此外，ALK-STING途径也在脓毒症患者体内有所增加。

这项研究揭示了ALK在调节炎症信号通路中的关键作用，并为研究ALK靶向治疗剂致死性全身性炎症性疾病提供了新的见解。

另外此前唐道林博士受哥伦比亚大学的Brent Stockwell博士邀请，共同完成了关于铁死亡的综述，这篇题为“Ferroptosis: A Regulated Cell Death Nexus Linking Metabolism, Redox Biology, and Disease”的综述系统阐述铁死亡的发生机制以及与人类疾病的关系，是铁死亡研究的纲领性指南。

铁死亡是近年才发现的一种新的程序性细胞坏死形式，在形态学、生物化学和遗传学等方面与凋亡、坏死和自噬有较大差别。铁是人体内含量最高的微量元素，广泛存在于各个组织和器官中。铁死亡主要由铁依赖的氧化损伤所引起，这一死亡过程的标志为细胞质和脂质活性氧增多、线粒体变小以及线粒体膜密度较大。

这种坏死受到细胞内信号通路的严密调节，这些信号通路包括铁稳态的调节通路、RAS通路及胱氨酸转运通路。一开始铁死亡是在肿瘤细胞中被确定，后来发现这种死亡方式还与肾功能衰竭、中风和心血管疾病中的缺血性损伤有关，此外也在神经退行性疾病和糖尿病并发症中起核心作用。

唐道林博士曾与广州医科大学孙筱放教授团队曾在Hepatology发文，首次证明了金属硫蛋白1G(MT-1G)抑制铁死亡，参与索拉非尼肿瘤耐药的形成。研究探讨自噬和铁死亡在肿瘤耐药和遗传性疾病发病的机制，为通过铁死亡治疗肿瘤和遗传性疾病奠定了理论基础。

之后他们又发现在纤维母细胞和癌细胞中，自噬通过降解铁蛋白而有助于铁死亡。Atg5（自噬相关5）和Atg7的基因敲除或沉默，可限制erastin诱导的铁死亡，伴随着较低的细胞内铁离子水平，以及脂质过氧化。值得注意的是，在铁死亡中，NCOA4（核受体辅激活因子4）是一种选择性的运载受体，可用于铁蛋白（即ferritinophagy）的选择性自噬。同样，NCOA4的遗传抑制，可抑制铁蛋白降解，并抑制铁死亡。相反，NCOA4的过度表达可增加铁蛋白的降解，并促进铁死亡。这些研究结果，对于自噬和调节性细胞死亡之间的相互作用，提供了新的见解。

（生物通：万纹）

原文标题：

ALK is a Therapeutic Target for Lethal Sepsis