《Cell》：卢冠达博士最新研究成果，推动免疫疗法步入崭新时代

新型基因电路，自动触发癌细胞免疫攻击

　　

今天《Cell》杂志发表了卢冠达（Timothy Lu）课题组的最新突破性成果，开启了免疫疗法的新篇章。他们研发的一款合成基因电路能自动检测癌症信号，触发机体免疫系统攻击癌细胞。
 

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“临床数据表明，如果能正确刺激免疫系统，就能让其识别癌症”，MIT电子研究实验室合成生物学小组负责人卢冠达博士说。“其中，最好的治疗案例来自检查点抑制剂。当癌症阻碍T细胞的肿瘤杀伤信号时，使用抗体围堵这些抑制信号，就能使免疫系统恢复抗癌作用。”下载肿瘤抗体药物药效评价模型手册

但是，免疫疗法仍受限于肿瘤特异性抗原（触发免疫系统对特定癌症反应）稀少现状。而且存在一定的治疗毒性，这对全身治疗来说是个很大的障碍。“另外，即使在一些最成功的测试中，也仅有30-40%患者对特定治疗能有反应，”卢博士说。“因此，有些报道推行组合疗法来增强免疫应答。例如，一种免疫治疗去除肿瘤生产的抑制信号后，肿瘤通过上调另一种信号做出回击，这时再用第二种免疫疗法抑制第二个信号靶点。”

“我们认为，只在肿瘤内定点生效，而不是试图改变全身免疫系统的特异免疫疗法更有必要，”他说。“其次，我们想利用一个压缩包生产多种免疫疗法，在各个角度全方位地刺激免疫系统。”

于是，卢博士和团队中的博后成员Lior Nissim和Ming-Ru Wu用DNA构建一个基因电路，专门区分癌细胞和非癌细胞。

基于电子学的简单与门（AND gate）原理（当所有输入逻辑为1时，输出才为1，否则输出为0，Y=AB），该电路可根据不同肿瘤类型进行精准定制。

癌细胞与正常细胞的基因表达谱不同。因此，研究人员定制了合成启动子DNA序列，仅限于启动癌细胞基因表达。

利用病毒载体将基因电路呈递给目标细胞后，合成启动子就会与肿瘤细胞的特定活跃蛋白结合，完成自身活化。“当两种癌症启动子被激活后，基因电路才会自动打开，”卢博士说。

基因电路被激活后，各种表达蛋白（细胞表面蛋白、细胞因子、趋化因子等）就会引导T细胞识别和杀死肿瘤细胞。以备不时之需，电路还可表达增强T细胞活性的检查点抑制剂。

体外实验表明，这种合成电路能区分卵巢癌细胞和其他非卵巢癌细胞。于是，研究人员用其处理异种移植了卵巢癌的小鼠，结果表明它也可以触发体内T细胞寻找并杀死癌细胞，但不会伤及周围其他细胞。

广谱治疗前景

“我们也发现了乳腺癌的选择性癌启动子，当把它编入电路中后，合成电路系统就更倾向靶向乳腺癌细胞，而不是其他细胞，”最后卢冠达团队希望以此为基础开发其他疾病，如类风湿关节炎、炎症性肠道疾病和其他自身免疫性疾病的治疗系统。

靶向肿瘤细胞遗传电路的发明人、文章一作Lior Nissim和卢冠达博士联手正在打造以RNA为基础的免疫调制基因电路，准备把免疫疗法推上一个新台阶。

与此同时，研究团队也在致力于灵活便利的基因电路呈递系统开发。

原文检索：
Synthetic RNA-Based Immunomodulatory Gene Circuits for Cancer Immunotherapy
DOI:doi.org/10.1016/j.cell.2017.09.049