Cell Research:miRNA加工调节新元件及机理

【字体: 时间:2017年11月30日 来源:生物通

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  来自中国医学科学院,北京协和医学院等处的研究人员发表了题为“The RNA-binding protein QKI5 regulates primary miR-124-1 processing via a distal RNA motif during erythropoiesis”的文章,发现了在造血红细胞生成过程中存在pri-miRNA与成熟miRNA表达趋势不一致的现象,并首次指出miRNA stem-loop之外的远距离作用元件可以调节pri-miRNA的加工,乃至成熟miRNA的产生。

  

来自中国医学科学院,北京协和医学院等处的研究人员发表了题为“The RNA-binding protein QKI5 regulates primary miR-124-1 processing via a distal RNA motif during erythropoiesis”的文章,发现了在造血红细胞生成过程中存在pri-miRNA与成熟miRNA表达趋势不一致的现象,并首次指出miRNA stem-loop之外的远距离作用元件可以调节pri-miRNA的加工,乃至成熟miRNA的产生。

这一研究成果公布在Cell Research杂志上。中国医学科学院基础医学研究所余佳为通讯作者,第一作者为生化与分子生物学系的王芳副教授、宋伟副研究员和博士生赵红梅。

miRNA是众多非编码RNA分子中研究较早,也较为深入的一类,其通过与靶标基因3’UTR的配对,调节靶标基因mRNA的稳定性或翻译,从而参与细胞命运决定、个体发育及疾病发生等众多生理病理过程。相对于miRNA的靶基因及其作用的下游通路,其自身的生物发生过程及调控环节仍知之较少。

目前所知,除经典的Drosha-Dicer通路外,也发现了不依赖于Drosha(如:mirtron、endo-shRNA-derived miRNA)或Dicer(miR-451)的新型miRNA生物发生途径。也有部分研究表明RNA结合蛋白(RBP)可通过与miRNA初级转录本(pri-miRNA)或miRNA前体(pre-miRNA)的茎环区(stem loop)结合,参与其生物发生的调节。这些发现都进一步提示miRNA的生物发生过程存在多样化的调节模式和调控机制。

余佳课题组近年来一直致力于从非编码RNA调控的角度解析造血发育的机理,miRNA也是其重点关注的一类分子。在最新研究中,余佳研究组首先发现在造血红细胞生成过程中存在pri-miRNA与成熟miRNA表达趋势不一致的现象,其中以miR-124-1最为典型:miRNA-124-1的初级转录本(pri-miR-124-1)随红系分化逐渐升高的同时,成熟的miR-124-1却逐渐较少。该发现提示红细胞中miR-124-1的生物发生过程存在明显的转录后加工调节环节,并且该调控直接导致miR-124-1的基因虽然被激活,但其终产物却被抑制。

课题组成员发现RNA结合蛋白QKI5,通过与pri-miR-124-1上距离miR-124-1 stem-loop上游~300nt的一个功能性RNA元件的识别和结合,增强Drosha/ DGCR8复合物的募集,从而介导了该调控作用。

最为重要的是,这是首次发现的miRNA stem-loop之外的远距离作用元件可以调节pri-miRNA的加工,乃至成熟miRNA的产生。

研究组还进一步揭示RNA分子的这种远距离作用机制与DNA十分相似,也是通过RNA loop使功能性元件在空间上相互接近,并因此命名为:“RNA processing enhancer”。不仅如此,QKI5介导的pri-miR-124-1的转录后调控对于红细胞生成也具有重要的生理意义:QKI5和miR-124-1均具有抑制红系发育的能力,而pri-miR-124-1的高效加工又依赖于QKI5的协助。这就造成:在正常红系分化过程中QKI5表达下降,削弱了pri-miR-124-1的加工效率,导致成熟miR-124-1生成受阻,从而确保红细胞的正常产生。


A, miR-124的初始转录本pri-miR-124、前体pre-miR-124、以及成熟体miR-124在红细胞分化过程中的表达检测; B,免疫荧光试验验证QKI5与Drosha/DGCR8复合物共定位于细胞核; C,RNA互作区域预测及迁移实验验证;  D, QKI5对pri-miR-124的远距离加工调控作用模式图:通过RNA二级结构的介导,将QKI5募集的Drosha/DGCR8复合物定位于pri-miR-124茎环结构附近,从而实现对pri-miRNA-124的加工促进作用。

原文标题:

The RNA-binding protein QKI5 regulates primary miR-124-1 processing via a distal RNA motif during erythropoiesis

 

 

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