两篇《Nature》文章报道新型“检查点阻断疗法”预测工具

T细胞如何识别肿瘤细胞

【字体: 时间:2017年11月30日 来源:生物通

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  T细胞在识别和消除有害细胞,如清除受感染细胞和癌细胞等方面起关键作用。本月《Nature》刊登的两篇文章,多角度展示了一款可评估T细胞识别肿瘤有效性的框架。作者们证明,他们的“肿瘤免疫原性评分模型”可被用于临床预测癌症免疫治疗“检查点阻断”的免疫应答。

  T细胞在识别和消除有害细胞,如清除受感染细胞和癌细胞等方面起关键作用。本月《Nature》刊登的两篇文章,多角度展示了一款可评估T细胞识别肿瘤有效性的框架。作者们证明,他们的“肿瘤免疫原性评分模型”可被用于临床预测癌症免疫治疗“检查点阻断”的免疫应答。

T细胞,也被称为细胞毒性T细胞,负责搜寻混入体内的特异性抗原(尤其是感染性生物或癌症的抗原)。T细胞受体(TCR)识别和结合一个陌生抗原后,通常会释放一次攻击以杀死携带该抗原的细胞。TCR极具多变性,因此免疫系统才能识别数以百万计的各种抗原。

大部分人类细胞表面都携带抗原,它们由细胞内的蛋白生产。这些抗原被结合在一个名叫主要组织相容性复合体( major histocompatibility complex,MHC)的特殊受体上,能为机体免疫系统提供细胞内部情况信息,以便“杀手”T细胞辨识和扑杀。人类的MHC class I蛋白通常被称为HLA (human leucocyte antigen,HLA), 即人类白细胞抗原。

肿瘤细胞借鉴了免疫系统不攻击自身健康组织的天然机制,能逃避免疫系统监视。检查点阻断疗法可以切断肿瘤的免疫抑制信号(例如PD-L1蛋白生产的信号)。但是,只有部分肿瘤适用这种疗法。

目前,预测检查点阻断疗法治疗效果的方法主要有测量肿瘤细胞PD-L1蛋白表达水平、肿瘤内T细胞计数以及评估肿瘤携带的新抗原种类等。

两篇Nature文章分别来自“纪念Sloan Kettering癌症中心”和“先进学习研究所西门子系统生物学中心”等研究机构。他们共同介绍了一款综合型工具,可以表征某种肿瘤被T细胞歼灭的可能性。

作者通过评估肿瘤富含的新抗原(neoantigens)免疫原性,计算“肿瘤健康”(健康程度越低指示越强的免疫反应)。

研究人员首先考虑患者体内每种新抗原和抗原的非突变版本结合MHC蛋白的紧密程度,第二步给出TCR识别新抗原-MHC复合体的可能分数,通过调整计算方法,实现准确评估患者基因组编码的各种版本MHC蛋白。

另一个挑战是如何计算哪种抗原更有可能被TCRs识别。两组研究团队的文章作者巧妙地解决了这个问题。他们认为,更类似传染病相关抗原的新抗原,与其他肿瘤抗原相比应该更容易被T细胞识别为“异己”。

Łuksza课题组在三组进行检查点阻断治疗的癌症个体(2组黑色素瘤和1组非小细胞肺癌)中证明了他们的模型。结果显示,低健康打分的肿瘤患者确实拥有更长的生存时间。此外,通过比较,他们还证明综合型模型比以往的单项评分标准的预测能力更加准确。

Balachandran课题组则证明,该模型检测方法能够区分长生存期和短生存期的胰腺癌患者,而另一款根据不同新抗原数量的模型无法做到这一点。此外,研究团队还评估了患者的血液样本,发现拥有长生存期的患者MUC16基因突变生产更高频率的新抗原,T细胞对突变型MUC16有反应。因此,他们认为MUC16突变生成的新抗原可能是免疫系统对抗肿瘤的关键靶点。

肿瘤健康模型(tumour-fitness model)是一个需要设置多个参数的数学模型。两个小组都优化了这些参数以便能更好地与患者生存数据相匹配。

为了使模型更具灵活性和拓展性,Łuksza课题组还为它设计了其他附加参数,例如肿瘤微环境细胞毒性基因表达。

此前,Science新闻曾报道,对某些患者来说检查点抑制剂会引发多种自身免疫性疾病(强效癌症免疫疗法引发多种自身免疫性疾病)。由于一些新抗原与非微生物抗原(例如自身抗原)存在相似性,因此该模型除了可预测患者生存率,也可用于预测免疫原性,辅助和指导临床治疗方案制定。

尽管,在预测抗肿瘤免疫反应方面仍需综合考虑其他因素,例如非突变抗原有时也可触发抗癌反应等,但是,作为T细胞用以探测和摧毁癌细胞的关键靶点,新抗原在免疫治疗领域的作用已经开始崭露头角。

原文检索:
1. A neoantigen fitness model predicts tumour response to checkpoint blockade immunotherapy
2. Identification of unique neoantigen qualities in long-term survivors of pancreatic cancer

(生物通:欧阳沐)

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