外显子基因为什么保守？《Nature Genetics》出新答案了！

《Nature Genetics》最新研究表明，在蛋白质编码区，错误（变异）监视和修复系统的效率更高。

　　

基因的基本结构分外显子和内含子，比较不同物种的基因发现外显子序列通常是保守的，而内含子序列则很少保守。外显子的种间差异不大，换句话说，人和老鼠、线虫的外显子基因都很相似。

这种相似性的科学解释是，外显子是生物体生存的关键区域，这部分区域的许多变异都会导致死亡表型，所以未存于世。内含子由于没有选择压力，因此比外显子的进化快得多。外显子的保守性可作为“通过识别多种生物中出现的片段来鉴定编码区域”的鉴定基础。

“我们曾经认为外显子的保守性只是出于负选择压力，但现在，你应该说这不是唯一原因。我们首次证明，外显子突变少的原因是，这些区域比其他区域修复得更有效率，”生物医学研究所（IRB巴塞罗那）生物基因组学实验室负责人Núria López-Bigas解释道。

聚合酶（polymerase）是负责DNA复制的一种酶，它将核苷酸按顺序排列在模板序列对面的姐妹序列上，有时聚合酶可能会拼错，这时就需要DNA修复机器来纠正错配。

研究人员分析因聚合酶携带一个突变，导致错误表型聚合酶的结直肠肿瘤发现，虽然这些肿瘤含有大量突变，但是比较外显子和内含子突变比例后，科学家们意外地发现，外显子的突变比例明显小于预期。

于是，他们接着研究了一种儿童脑瘤的基因组，这种肿瘤的特征是不仅具有突变的聚合酶，还包括一个失活的修复系统。研究人员观察到，这些肿瘤外显子的突变数目和预期的一样高。

“修复机制保证了突变不在基因组中积累，”文章一作、博士生Joan Frigola解释。

为什么外显子的修复比内含子更高效？科学家们已经找到了一个线索。他们发现，外显子富含大量H3K36me3标记（一种组蛋白修饰），可招募更多修复蛋白，因此使修复过程更加高效。

“DNA修复机器相当聪明，它们知道必须集中优势关注重点区域。这一新的知识点，对许多研究肿瘤或物种进化过程中的DNA突变和损伤修复的学者尤其重要，”López-Bigas 说。

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原文检索：
Reduced mutation rate in exons due to differential mismatch repair  Nature Genetics
doi:10.1038/ng.3991