免疫疗法重大新突破:影响T细胞组织驻留能力的关键因素

【字体: 时间:2017年12月13日 来源:生物通

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  《Nature》杂志发表最新文章,证明Runx3作用于杀伤性T细胞的染色质,指导基因表达使T细胞“自愿”留在实体瘤内。

  

发表文章主要作者(从左到右):Adam Getzler, Dapeng Wang and Matthew Pipkin

感染期或肿瘤生长期,一种名叫CD8+T细胞的特殊白细胞迅速在脾脏和淋巴结内繁殖,并获得杀死患病细胞的能力,随后这些“杀手们”整装待发“空降”到需要它们的地方。

找到证据证明杀手们如何“主动”离开大本营并“自愿”留在抗感染/癌第一现场,能为抗癌免疫治疗提供重要线索,然而要想搞清楚这个过程则是一项艰巨挑战。

《Nature》杂志发表最新文章,证明Runx3作用于杀伤性T细胞的染色质,指导基因表达使T细胞“自愿”留在实体瘤内。

癌症免疫疗法征用杀伤性T细胞抗击肿瘤主要分两种策略:一种是检查点抑制剂解除T细胞抑制,促进它们积极包围更具攻击行为的肿瘤;一种是过继性细胞(adoptive cell)免疫,体外设计改造自身免疫细胞,使其特意性识别和杀伤癌症,然后再注回患者体内。

过继性细胞免疫策略对血癌和淋巴系统癌症往往疗效甚好,可是,对实体肿瘤却效用不大。

“这是因为使T细胞得以在非循环系统 以外的组织内驻留的基因程序和信号途径我们几乎一无所知,”斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)佛罗里达校区免疫学和微生物学系副教授Matthew Pipkin博士说。

为了寻找T细胞在淋巴系统外驻留的关键因素,Pipkin课题组和加州大学圣地亚哥分校的Ananda Goldrath团队合作,比较了从循环系统到非淋巴组织中的CD8+T细胞的基因表达,发现了一长列潜在调控因子。

发表文章主要作者(从左到右):Justin Milner, Bingfei Yu, Ananda Goldrath,Clara Toma

于是,他们采用了可同时筛选成千上万因子实际功能的高通量RNA干扰策略。

“我们找到了一个明显不同的表达模式,”Pipkin说。“Runx3得分最高,因此它很可能是T细胞非淋巴组织驻留的关键因素。”

研究团队在黑色素瘤小鼠模型中进一步评估了Runx3对白细胞攻击实体瘤的影响。

他们发现用于过继性T细胞治疗的肿瘤特异性杀伤T细胞如果过表达Runx3,肿瘤生长就会延缓,小鼠生存期也相应延长。相反,缺乏Runx3的T细胞则显示出比正常T细胞更糟糕的疗效。

“这是一个非常令人激动的结果,提高细胞Runx3活性,肿瘤明显变小,生存率也比对照组高,”Pipkin说。

这项结果不仅阐明了影响T细胞在实体肿瘤内驻留的关键因素,而且为过继性T细胞疗法的基因编程指明了方向。这意味着,在血癌和淋巴癌中已经展现出良好效果的过继性T细胞免疫疗法(例如CAR-T),也许很快就能在实体瘤治疗领域大展拳脚!

原文检索:Runx3 programs CD8+ T cell residency in non-lymphoid tissues and tumors

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(生物通:伍松)

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