要阻止癌症骨转移?要更少副作用?康毅滨说这种新抗体都能做到

【字体: 时间:2017年12月14日 来源:生物通

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  “这项研究工作迈进了一大步,开发出一种于人体有益的新治疗靶点(抗体),也许这能改变目前癌症早期和直接发生癌转移的患者的临床治疗现状……康教授研究组再一次创造了佳绩!”

   

在癌症与现代医学这场没有硝烟的战争中,一些治疗药物虽然有效,但却可能带来不良,甚至危险的副作用。“化疗能挽救生命并提高生存率,但如果能消除它们的副作用,这些治疗能更好的发挥疗效,”普林斯顿大学癌症研究专家,Warner-Lambert/Parke-Davis分子生物学教授康毅滨解释说。


康毅滨教授一直致力于乳腺癌扩散分子机理的研究,他建立了一系列先进的小鼠模型,并结合基因组,分子生物学,活体成像技术等高科技手段在癌症骨转移研究领域取得了许多重要的成果。近期其研究组指出,化疗自身能诱导出骨转移化疗耐药性,在这过程中,成骨细胞受化疗刺激产生的Jagged1激活癌细胞中的Notch信号通路,对骨转移的抗药性发挥了重要的作用,由此康教授等人发现了一种能对抗癌症骨转移的新“武器”,这也许将能改变对于发生骨转移的癌症患者的临床治疗现状。

这一研究成果公布在最新一期(美国时间12月11日)著名癌症研究期刊Cancer Cell杂志上,同期Cancer Cell也配发了评论性文章,重点介绍了这项新研究进展。

来自密歇根大学的Russell S. Taichman博士(未参与该项研究)点评道:“这项研究工作迈进了一大步,开发出一种于人体有益的新治疗靶点(抗体),这也许将能改变对于发生骨转移的癌症患者的临床治疗现状,……康教授研究组再一次创造了佳绩!”

“独立日”

为了解释这项最新研究中的“新武器”,康教授提到了一部电影:“独立日”,这部1996年在美国上映的科幻片是许多人心目中经典的影片之一,讲述了外星人入侵地球时,地球上的人们为了反击他们的攻击,部署了计算机病毒来破坏守卫外星人太空船的防护盾。而康教授研究组与药物公司Amgen合作开发一种新型抗体:15D11的作用就与影片中的计算机病毒相似,能通过破坏癌症的防御机制来帮助化疗顺利进行。


(第一排右一为康毅滨教授,右二为郑撼球博士)

“我们实验室主要从事乳腺癌转移研究,也就是癌细胞如何从乳房扩散到其它器官的分子机制,其实夺去大多数癌症患者性命的并不是原发性肿瘤,而是转移肿瘤,”康教授实验室前博士后,也是最新文章的一作郑撼球博士说,他目前为清华大学的助理教授。

文章的另外一位作者,普林斯顿大学2016级本科生,现为宾夕法尼亚大学医学院学生Rebecca TangRebecca Tang也表示,“这项研究主要针对癌症骨转移,以及癌细胞与骨细胞如何通过分子信号相互交流的。我们实验室之前的研究表明一种称为Jagged1的分子是这个过程中的关键因素,能帮助乳腺癌转移到骨上去。由此我们希望能了解是否可以通过一种称为15D11的抗体阻止Jagged1,预防或者减少癌转移。”

健康的骨骼需要不断补充,这分成两个过程,其一是破骨细胞(清洁器)去除一层骨头,然后成骨细胞(重建器)用新材料补充骨骼。

康教授解释说:“就好像柏油马路老化后,需要先用挖掘机去除旧的表面,然后再铺上一层新的表面,这样才能维持骨组织的完整性和强度。”

但是在癌症患者体内,这一系统可能被骨转移癌症劫持,清洁器被迫超速运行,去除骨组织,直到几乎没有任何残留物,而重建器被诱骗促进肿瘤细胞的生长并,在化疗期间保护它们。

“肿瘤实际上藏在成骨细胞的摇篮里,避免来自化疗的攻击,”康教授说。

联合治疗令骨转移癌症减少了100倍!

最初,研究人员认为15D11只能对抗Jagged1高表达的肿瘤,但后来他们惊讶的发现,当将抗体与化疗配合使用时,即使肿瘤中没有高表达Jagged1,也比任何一种单独治疗的疗效好得多。


左图为化疗单独治疗,右图为化疗与抗体15D11联合治疗。成骨细胞(红色)常围绕和保护癌细胞(绿色)

“两种药物联合使用具有协同效应。单独使用化疗对骨转移的疗效通常不是明显,”郑博士说,化疗能在最初阶段减少肿瘤,但是成骨细胞一旦开始表达Jagged1,肿瘤就好像得到一面盾牌。

在大多数骨转移治疗中,当肿瘤开始对化疗产生抗性的话,治疗就失去了作用,但由于15D11可以专门对付Jagged1,能消除了成骨细胞的保护作用,使化疗能够继续有效。

为了证实成骨细胞中的Jagged1能够保护骨骼中的癌细胞,康教授与贝勒医学院的Brendan Lee博士合作,创建了一种能在骨细胞中能表达Jagg​​ed1的小鼠,这种小鼠更容易患上乳腺癌骨转移。

研究表明,15D11抗体和化学疗法联合治疗的小鼠相对健康,而用15D11或单独化疗治疗的小鼠,病情迅速恶化。在其中的一个单独实验中,联合治疗令骨转移肿瘤减少了100倍以上。

康教授说:“这是我们这么久以来针对小鼠骨转移进行治疗,得到的前所未有的显著疗效。”虽然研究人员还没有分析其它经常转移到骨头的癌症,例如前列腺癌,但康教授相信这种抗体对这些癌症也有效。

他希望能有一个快速途径,让这种抗体可以尽快用于人体试验。这种抗体由安进公司设计的“人源化小鼠”生成,因此已经完全人源化了,下一步就是临床试验了。

作者简介:

康毅滨教授

康毅滨博士现为普林斯顿大学分子生物学系终身讲席正教授(Warner-Lambert/Parke-Davis Professor of Molecular Biology)。康毅滨1973年出生於福建龙海。中学时曾就学於福建龙海一中和国家教委北大附中理科试验班。1990年获全国化学竞赛一等奖并入选第22届国际化学奥林匹克国家集训队,同年保送复旦大学遗传学系。1995年大学毕业后赴美国杜克大学 (Duke University) 攻读博士学位。2000年博士毕业后加入史隆.凯特林癌症研究中心 (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center), 在美国科学院院士琼.马萨戈(Joan Massague)实验室从事博士后研究,探索癌细胞恶性扩散的分子机理,并做出开创性研究成果。从2004年九月起被聘为美国普林斯顿大学 (Princeton University)助理教授, 2010年初晋升为终身副教授。2012年康毅滨博士被破格提前晋升为终身讲席正教授 (Endowed Chair Professor), 创下该系历史上从助理教授晋升到讲席正教授最快记录。康毅滨为国际癌转移学会现任主席(2016-2018),美国癌症研究学会肿瘤微环境分会侯任主席(2018), 以及华人生物学家协会候任主席(2018-2020)。

康教授研究工作的重点是关于乳腺癌扩散的分子机理。他建立了一系列先进的小鼠模型, 并结合基因组,分子生物学,活体成像技术等高技术手段寻找与癌症复发,转移,以及抗药性有关的基因,并深入进行功能方面的研究。从赴美留学至今,康毅滨在<<细胞>>, <<癌细胞>>, <<自然医学>>, <<自然细胞生物学>>等世界顶尖科研刊物发表了140余篇论文。

康教授的研究工作已受到生物医学界和医药界同行广泛关注并由此获得许多荣誉。康毅滨於2006年获美国癌症学会研究学者奖和美国国防部希望学者奖。2011年荣获维尔切克创新奖 (Vilcek Prize for Creative Promise)生物医学奖。这是中国大陆出生的科学家第一次获此殊荣。Vilcek创新奖颁发给在美国以外出生的38岁以下的杰出艺术家和生物医学科学家,奖励其在职业生涯的早期阶段展现出的非凡创意和对美国社会做出的原创性贡献。 2012年康毅滨获美国癌症研究学会(AACR)杰出贡献奖。2013年康毅滨获华人生物学家协会杰出青年科学家奖, 2014年获美国骨研究学会Fuller Albright奖, 美国癌症研究学会(AACR)乳腺癌研究杰出科学家奖(为首位获奖的亚裔科学家), 以及国际癌转移学会Josh Fidler成就奖, 并当选为该学会首位华裔主席。2016年杜克大学研究生院90周年院庆时,康毅滨成为首批入选杜克大学研究生校友名人堂(Few-Glasson Alumni Society)的三位杰出校友之一。

原文标题:

Zheng H, Bae Y, Kasimir-bauer S, Tang R, Chen  J, Ren G, Yuan M, Esposito M, Li W, Wei Y, Shen M, Zhang L, Tupitsyn N, Pantel K, King C, Sun J, Moriguchi J, Jun HT, Coxon A, Lee B and Kang Y.  (2017) Therapeutic antibody targeting tumor- and osteoblastic niche-derived Jagged1 sensitizes bone metastasis to chemotherapy. Cancer Cell, 32, 731–747.

Editorial by:   Mohammad KS and Guise TA. (2017) Cancer Cell, 32: 717-718.

 

 

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