中国农业大学院士研究组发表Natur子刊文章警示抗生素滥用问题

　　

生物通报道：2013年，8名中国和美国科学家在PNAS上发表过一篇研究报告，在三家中国商业养猪场中的粪肥里发现了149种“独特”的抗生素耐药基因。此后2015年，复旦大学公共卫生学院周颖副教授课题组历经1年，通过对上海、江苏和浙江的一千多名8到11岁的学校儿童人群尿中抗生素的生物监测证实，近六成检出1种抗生素，四分之一检出超过2种抗生素，有些甚至有6种抗生素。

这些真实的研究调查结果都警示着我们抗生素滥用的问题，近期来自中国农业大学的沈建忠教授研究团队对中国的养殖场、屠宰场和超市进行了抽样调查，发现在中国家禽生产流程中普遍存在能让细菌对碳青霉烯和粘菌素产生耐药性的基因。这一研究成果公布在Nature Microbiology杂志上，揭示了两种耐药基因blaNDM和mcr-1不同的传播模式，并发现分离的碳青霉烯耐药大肠杆菌与澳大利亚、新加坡、挪威、美国、哥伦比亚以及中国人医临床分离的blaNDM耐药大肠杆菌亲缘关系极其相近，推测家禽产业链中流行的blaNDM基因来源于人，并可能通过侯鸟迁徙或者人员接触进行扩散。

到目前为止人们发现的不同来源、具有生物活性的天然抗生素已经超过两万余种，但是其中真正成药的却远没有这么多，大多数抗生素在基础研究阶段就被发现具有对实验动物的副作用，因此也就停止了后续的成药研究。

除了抗生素天然存在的毒副作用，抗生素耐药性问题是当今社会面临的重大问题之一。根据世界卫生组织（WHO）统计，感染类疾病是目前世界范围内威胁人类生命健康的第二大杀手。由于抗生素滥用等原因，临床耐药菌的不断出现使得这一现状更为严峻，多重耐药“超级细菌”的出现曾一度引起社会的恐慌，而目前新型抗生素的研发速度远慢于临床中耐药菌的产生速度。

碳青霉烯类抗生素是临床治疗革兰阴性菌多重耐药感染最重要的抗菌药物；而多肽类的黏菌素则是治疗这类细菌感染的最后一道防线。2009年在印度发现的碳青霉烯耐药基因blaNDM可介导耐药菌对所有β-内酰胺类药物耐药，携带该基因的细菌称为“超级细菌”；2015年我国科学家从食品动物、动物性食品和人的大肠杆菌中发现又一个“超级耐药”基因——可转移的黏菌素耐药基因mcr-1。该耐药基因可介导革兰阴性菌对黏菌素耐药，从而可导致临床上肠杆菌科细菌感染治疗最后一道防线的失守。

在最新这项研究中，研究人员对中国的养殖场和屠宰场中的排泄物、污水和鸡盲肠等，以及超市中的鸡肉进行了抽样调查，结果表明消费肉品中存在blaNDM和mcr-1。他们发现，饲料中使用的粘菌素与孵化场中高水平的mcr-1相关，而blaNDM基因则在之后进入家禽体内，可能是通过狗、苍蝇和野鸟的外部污染进入。

研究人员通过对国内鸡肉生产链“上游种鸡场-商品鸡场-屠宰场-超市”收集的样本进行碳青霉烯和多黏菌素耐药性监测，并对耐药菌株的流行传播特征进行分析，发现大肠杆菌能携带多黏菌素耐药基因mcr-1从上游种鸡场沿着鸡肉生产链条一直传播到超市，说明黏菌素作为抗菌促生长剂在家禽养殖业的大量、广泛使用可能是导致该耐药基因广泛存在的主要原因。

而碳青霉烯耐药基因blaNDM虽在上游种鸡场为阴性，但在商品鸡场的鸡、鸟、狗和苍蝇，甚至饲养员携带的大肠杆菌中阳性率极高，并且能传播至下游生产链条。在动物和人类体内的耐碳青霉烯肠内细菌中，最多的是具有NDM耐药机制的种类，占所有样本的41.7%。尤其引人关注的是，样本中存在具有mcr-1基因的CREC。

这一研究揭示了两种耐药基因blaNDM和mcr-1不同的传播模式，并发现分离的碳青霉烯耐药大肠杆菌与澳大利亚、新加坡、挪威、美国、哥伦比亚以及中国人医临床分离的blaNDM耐药大肠杆菌亲缘关系极其相近，推测家禽产业链中流行的blaNDM基因来源于人，并可能通过侯鸟迁徙或者人员接触进行扩散。

作者简介：

沈建忠教授

1963年3月出生，工程院院士，现任中国农业大学动物医学院院长，教育部****特聘教授，博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者，入选新世纪百千万人才工程国家级人选和教育部新世纪优秀人才支持计划，国家现代农业技术体系岗位科学家，教育部****和创新团队发展计划首席科学家。国家兽药安全评价中心主任，国家兽药残留基准实验室主任，农业部兽用化药和中草药创制与安全评价重点开放实验室主任，农业部兽药安全监督检验测试中心（北京）常务副主任。兼任中国畜牧兽医学会兽医药理学与毒理学分会副理事长，中国畜牧兽医学会药品学分会副理事长，中国毒理学会饲料毒理学专业委员会副主任，国家农产品质量安全风险评估专家委员会委员，农业部第八届科技委员会委员，中国兽药典委员会委员，农业部兽药残留专家委员会委员等。

研究领域在兽医药理学与毒理学和动物性食品安全研究领域，从事新兽药创制、兽药残留检测技术、动物及动物性食品中病原生物耐药性产生与扩散及风险评估和兽药环境生态毒理学等方面的研究教学工作。 主要业绩 1. 近五年主持完成和正在主持科研项目30余项，包括十一五科技支撑计划、十五国家科技攻关计划、杰出青年科学基金项目、教育部新世纪优秀人才奖励计划、国家食品安全重大科技专项课题、国家自然科学基金项目、农业部残留专项及国家农业行业标准制定项目等，研究经费超过4000万元； 2. 在Anal Chem、J Agr Food Chem、FEMS Microbiol Lett、Int J Antimicrob Ag、J Clin Microbiol、J AOAC Int等国际学术刊物和中国农业科学、畜牧兽医学报等国内学术刊物上发表论文150余篇，其中SCI收录论文95篇，EI收录28篇，累计影响因子超过140，他引超过100次； 3. 申请国家发明专利44项，已获授权20项； 4. 负责研究制定国家和行业兽药残留检测方法标准65项，已发布国家标准25项，行业标准16项； 5. 研发出具有自主知识产权药物残留检测试剂盒产品31种，其中16种获得农业部批准备案文号，已在全国30多个省(市)残留监控工作中推广应用； 6. 主编(译)《动物毒理学》、《兽医药理学》、《兽药残留检测与监控技术》等着作15部； 7. 已指导博士、硕士毕业生100余名； 8. 曾6次代表中国政府出席国际食品法典委员会药物残留国际会议。 获奖情况 2009年获得新中国60年畜牧兽医科技贡献奖（杰出人物） 2008年获“首都教育体系奥运工作先进工作者”称号 2006年度北京市教育创新标兵； 2006年获国家科学技术进步二等奖； 2006年获中国畜牧兽医学会“感动中国畜牧兽医科技创新领军人物”称号； 2005年获北京市科学技术一等奖； 2005年获北京市科学技术二等奖； 2005年获全国优秀农业科技工作者称号； 2004年获宝钢教育基金优秀教师奖； 2003年获湖北省科技进步二等奖； 2001年获北京市科技进步二等奖。

原文摘要：

Comprehensive resistome analysis reveals the prevalence of NDM and MCR-1 in Chinese poultry production

By 2030, the global population will be 8.5 billion, placing pressure on international poultry production, of which China is a key producer1. From April 2017, China will implement the withdrawal of colistin as a growth promoter, removing over 8,000 tonnes per year from the Chinese farming sector2. To understand the impact of banning colistin and the epidemiology of multi-drug-resistant (MDR) Escherichia coli (using blaNDM and mcr-1 as marker genes), we sampled poultry, dogs, sewage, wild birds and flies. Here, we show that mcr-1, but not blaNDM, is prevalent in hatcheries, but blaNDM quickly contaminates flocks through dogs, flies and wild birds. We also screened samples directly for resistance genes to understand the true breadth and depth of the environmental and animal resistome. Direct sample testing for blaNDM and mcr-1 in hatcheries, commercial farms, a slaughterhouse and supermarkets revealed considerably higher levels of positive samples than the blaNDM- and mcr-1-positive E. coli, indicating a substantial segment of unseen resistome—a phenomenon we have termed the ‘phantom resistome’. Whole-genome sequencing identified common blaNDM-positive E. coli shared among farms, flies, dogs and farmers, providing direct evidence of carbapenem-resistant E. coli transmission and environmental contamination.