JBC报道罕见病例：他因吸烟而受益，从此远离贫血症

　　

生物通报道  香烟盒上都印着“吸烟有害健康”。的确，吸烟是重要的致癌因素。不过，世界上至少有一个人因吸烟而获益。目前，由美国莱斯大学领导的国际研究团队已经找到其中的原因。

一名年轻女性和她的父亲都带有相同的突变，这名女性患有贫血症，而她的父亲没有。这是为什么？莱斯大学的生物化学家John Olson联合德国和法国的研究人员，正试图揭开其中的秘密。

这对父女发生突变的是编码血红蛋白的基因，血红蛋白负责吸收并输送氧气到全身的细胞。到目前为止，人体血红蛋白中发现的突变已超过1,000种。大多数对人体没有影响，若疾病出现，则被称为血红蛋白病，并往往以发现它的城市或医院来命名。在这个病例中，这个家庭居住在德国的曼海姆，但父亲出生在土耳其城市Kirklareli。

Kirklareli突变并没有影响这位父亲血液中的铁含量，但似乎是这位年轻女性慢性贫血的根本原因。研究人员通过进一步的调查发现，从香烟烟雾中吸收一氧化碳可以治疗这种罕见的遗传病。他们在《Journal of Biological Chemistry》杂志上发表了研究结果。

突变发生在人血红蛋白的α亚基（H58L），导致其快速自我氧化，这使得蛋白质分裂，丢失血红素并沉淀。结果，蛋白质失去了携氧的能力，最终红细胞本身变形并被破坏。值得注意的是，这个突变使得蛋白质对一氧化碳的亲和力比氧气高了80,000倍。香烟中的一氧化碳被突变的血红蛋白选择性吸收，防止其氧化和变形。这也解释了为什么父亲没有贫血的迹象。

Olson说：“他可能永远成不了运动员，因为他的血液不能携带太多氧气，但吸烟使他免遭贫血。还有一个附带的好处，那就是这种特质的人更耐受一氧化碳中毒。”Olson表示，他不知道医生如何治疗那位年轻女性。他甚至不知道她的名字。不过不会建议她通过吸烟来缓解症状。

“她不应该吸烟，”他说。“不过她可以服用抗氧化剂，如大量的维生素C，这将有助于防止突变的血红蛋白被氧化。她的贫血不是太严重。同时，她也不需要太担心二手烟，这可能对她有积极的效果。”

当时，她的医生在排除了失血、胃炎或先天性缺陷等常见原因后，对她的病情曾一度束手无策。于是，他求助于德国弗雷堡大学临床化学研究所的研究人员Emmanuel Bissé。Bissé在测序这位女性的DNA后发现了突变。

之后，Bissé又邀请了Olson及其团队来帮助确定为什么组氨酸到亮氨酸的改变导致了女儿而不是父亲的贫血。有意思的是，Olson实验室的一名研究生Ivan Birukou已经在血红蛋白上产生了相同的突变，来研究蛋白质如何快速和选择性地与氧气结合。

Olson回忆道：“Emmanuel写信给我，说，‘我知道你一直在做血红蛋白的突变体，你可能已经有了α链的H58L突变。你认为这个表型是否有意义？’”

“我说，‘我们的确可以做一个很好的研究，因为我们已经在重组系统中生成了突变的血红蛋白。’实际上我们有了匹配的晶体结构，还没有发表过，但已经放在蛋白质数据库PDB中。我们通过这个突变，来了解远端组氨酸在α亚基中的作用。”

这个组氨酸与氧形成强的氢键。他们在2010年的研究中发现，如果用亮氨酸来取代组氨酸，则会导致与氧的亲和力显著降低，而与一氧化碳的结合增加。Olson和Birukou意识到，组氨酸在结合氧或一氧化碳上发挥了关键作用。“当Emmanuel写信告诉我他的发现时，我已经知道发生了什么，”Olson说。

他说，正常的氢键导致结合的氧更紧密地粘附在血红蛋白上，就像碳酸饮料弄到手上那种粘粘的感觉。“当你触摸它时，糖的氢和氧与你手指上的多糖形成氢键。”Olson说。“这种粘性有助于抓住氧气。不过亮氨酸则更像是一种油，比如丁烷或乙烷，使氧气不能很好地粘附在血红蛋白上。”

Olson实验室的博士后研究人员Andres Benitez Cardenas做了一个关键的实验。他将一氧化碳引入Kirklareli血红蛋白的突变α亚基中。结合的一氧化碳减缓了蛋白的氧化，防止了血红素的丢失和沉淀。“Andres做了吸烟实验，以证明父亲的血红蛋白为什么不变性并导致贫血，”Olson说。他表示这种突变的影响虽然罕见，但不是独一无二的。

“还有另一个‘吸烟有益健康’的突变，”他说，那是70年代末、80年代初苏黎世的发现。当时的研究人员寻求了诺贝尔奖得主Max Perutz的帮助，Perutz正是因为在血红蛋白结构方面的开创性工作而获得了诺贝尔奖。

“Emmanuel知道我们已经研究了肌红蛋白和血红蛋白中这些组氨酸到亮氨酸的突变，于是才联系了我们，”他说。“这种类型的合作说明了科学和医学应如何相互促进。”（生物通 薄荷）

原文检索

Hemoglobin Kirklareli (α H58L), a New Variant Associated with Fe Deficiency and Increased CO Binding.

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