Cell惊人发现：精卵结合与病毒感染的“诡异”相似处

　　

——研究人员发现一种精子与卵细胞融合时所必需的蛋白质，也是一种蛋白质病毒入侵宿主所需的元件，这一发现将有助于预防和治疗寄生虫疾病，如疟疾

生物通报道：原来有性繁殖和病毒感染实际上具有共同点，最新的一项研究指出，这两个过程都需要相同的一个蛋白质：HAP2，用于促使两种细胞无缝融合，例如精细胞和卵细胞，或病毒与细胞膜融合。在病毒，单细胞原生动物和许多植物和节肢动物中这种蛋白质广泛存在，这表明这种蛋白质也许在地球历史的早期就出现了。

这一发现公布在2月23日的Cell杂志上，研究揭示了有关性进化的新概念，这种蛋白质作为一种将近通用的生化“关键”因子，帮助两个细胞膜融合成一个，促进遗传材料的重组，这也就是有性繁殖的一个必要步骤。

文章作者，马里兰大学细胞生物学和分子生物学系教授William Snell说：“我们的研究结果表明，自然界具有一种限制数量的方式，帮助细胞细胞融合成一个单一的细胞。

“这种蛋白质目前仍然被许多地球生物用于有性繁殖，同时也就是登革热和寨卡病毒进入人类细胞所使用的蛋白质，”Snell认为这种蛋白质“集大成者于一身”。

Snell和他的同事在单细胞绿藻（Chlamydomonas reinhardtii）中分析了HAP2蛋白。尽管HAP2在真菌或脊椎动物（如人类）中并不存在，但是在单细胞原生动物，植物和节肢动物中很常见，Snell研究组此前曾发现HAP2是具有这种蛋白的生物机体性细胞融合的必需元件，但其中的分子机理尚不清楚。

在此基础上，研究人员利用复杂的计算机分析工具，将上述绿藻中HAP2的氨基酸序列，与已知病毒融合蛋白的序列进行了比对。结果发现了惊人的相似性，尤其是在被称为“融合环”的区域中，这个区域能帮助病毒蛋白成功入侵细胞。如果HAP2的功能就像病毒融合蛋白那样，Snell由此做出推断：干扰HAP2融合环形成，就会阻断其融合性细胞的能力。

果然实验证明，当Snell等人改变了HAP2融合环中的一个氨基酸时，蛋白质完全丧失其功能。精子与卵细胞还是能粘合在一起（由其它蛋白决定），但是却不能完成细胞膜的最终融合。同样当研究人员加入覆盖HAP2融合环的抗体时，细胞也不能融合。

“这些结果令我们感到十分兴奋，因为这支持我们提出的HAP2功能新模式，”Snell说，“但还需要拍摄HAP2蛋白的三维结构，看看它是否与病毒融合蛋白相类似”。

Snell联系了巴斯德研究所的一名结构生物学家：Felix Rey，后者的研究组才利用X射线晶体学确定了衣藻HAP2的结构。Rey的研究结果表明，HAP2确实与登革热和寨卡病毒融合蛋白功能相同。Rey表示，“衣藻HAP2蛋白的折叠方式与病毒蛋白相同”，这也就是说从一个简单的氨基酸链构建出了蛋白的三维结构的分子折叠过程。

HAP2似乎在多种生物体中的细胞融合过程中都是必需的，包括致病原生动物，侵入性植物和破坏性害虫。到目前为止，已知的HAP2在融合环区域中具有相同的一个关键氨基酸。因此，HAP2可以作为疫苗，疾病治疗等防控的新靶标。

如果能研发出阻断疟原虫细胞融合的疫苗，那将是一个巨大的进步，“我们的研究结果提出了针对疟原虫HAP2的新策略。”

（生物通：万纹）

原文摘要：

The ancient gamete fusogen HAP2 is a eukaryotic class II fusion protein

Sexual reproduction is almost universal in eukaryotic life and involves the fusion of male and female haploid gametes into a diploid cell. The sperm-restricted single-pass transmembrane protein HAP2-GCS1 has been postulated to function in membrane merger. Its presence in the major eukaryotic taxa—animals, plants, and protists (including important human pathogens like Plasmodium)—suggests that many eukaryotic organisms share a common gamete fusion mechanism. Here, we report combined bioinformatic, biochemical, mutational, and X-ray crystallographic studies on the unicellular alga Chlamydomonas reinhardtii HAP2 that reveal homology to class II viral membrane fusion proteins. We further show that targeting the segment corresponding to the fusion loop by mutagenesis or by antibodies blocks gamete fusion. These results demonstrate that HAP2 is the gamete fusogen and suggest a mechanism of action akin to viral fusion, indicating a way to block Plasmodium transmission and highlighting the impact of virus-cell genetic exchanges on the evolution of eukaryotic life.