宋红军，明国丽Nature子刊发布大脑表观遗传学重要图谱

　　

生物通报道：表观遗传修饰的重要性越来越被人们所认识，但在人类大脑中的作用并不是很清楚，实际上在胚胎和成人大脑中，神经干细胞增殖并通过一些受到高度调控的过程生成神经元和神经胶质，包括DNA和组蛋白修饰以及非编码RNAs调控在内的表观遗传学机制在神经发生的不同阶段发挥至关重要的作用。另一方面异常的表观遗传调控也会导致各种脑疾病发生。

近期来自约翰霍普金斯大学医学院的宋红军（Hongjun Song）教授领导的研究组发布了最新成果：通过分析成体小鼠神经元活性与染色质可及性（）变化之间的关联，构建了新的大脑表观遗传学重要图谱，这揭示了成体哺乳动物大脑中的染色体可及性的动态变化机制，并提出了一种表观遗传学机制，解释了瞬间神经元激活如何通过改变染色质可及性来引起基因表达的动态变化。

这一研究成果公布在2月6日的Nature Neuroscience杂志上，文章通讯作者为宋红军教授，其他研究人员包括明国丽（Guo-Li Ming）教授等人，这两位学者是一对华人夫妻，共同在神经科学领域取得了许多重要的成就，联合署名发表在Cell、PNAS、Nat Neurosci等国际权威学术期刊上。

染色质是真核DNA的存在方式，可以通过影响DNA的可及性来调节基因转录。研究表明神经元活性诱导基因表达能调节神经系统的功能和可塑性，但是至今科学家们仍不清楚神经元活性在哪种程度上会导致染色质可及性发生变化，染色质可及性正是基因表达表观遗传调节的一种主要模式。

在最新这篇文章中，研究人员利用ATAC-seq测序方法，通过转座酶易接近染色质比对了成体小鼠齿状颗粒细胞神经元（）在体内发生同步神经元激活前后染色质可及性的变化，绘制出了新的大脑表观遗传学重要图谱。

ATAC-seq测序方法是斯坦福大学的Howard Chang研究组2013年开发的一种利用高通量测序检测转座酶易接近的染色质的技术，在ATAC-seq技术中，DNA标记(作为转座子发挥作用)通过酶促反应被整合到基因组的开放区域，然后通过测序，用来鉴定这些区域。

通过利用这一技术，研究人员发现了激活后1小时的全基因组变化，比如在活性增强子区域和AP1复合物（c-Fos）结合位点上出现了富集开放位点，有一些改变能持续至少24小时。研究人员还进行了功能分析，进一步发现了c-Fos在启动，而不是维持神经元活性诱导染色质开放方面的关键作用。

这项研究揭示了成体哺乳动物大脑中的染色体可及性的动态变化机制，并提出了一种表观遗传学机制，解释了瞬间神经元激活如何通过改变染色质可及性来引起基因表达的动态变化。

此前，宋红军，明国丽等人还在Nature Reviews Neuroscience杂志上发表综述，介绍了在认识神经发生中表观遗传机制和其在脑疾病中异常调控方面取得的进展，包括对新发现的DNA胞嘧啶修饰进行了探讨。他们还简略地论及了新兴的表观转录组学（Epitranscriptomics）领域，这涉及mRNAs和长链非编码RNAs的修饰。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Neuronal activity modifies the chromatin accessibility landscape in the adult brain

Neuronal activity-induced gene expression modulates the function and plasticity of the nervous system. It is unknown whether and to what extent neuronal activity may trigger changes in chromatin accessibility, a major mode of epigenetic regulation of gene expression. Here we compared chromatin accessibility landscapes of adult mouse dentate granule neurons in vivo before and after synchronous neuronal activation using an assay for transposase-accessible chromatin using sequencing (ATAC-seq). We found genome-wide changes 1 h after activation, with enrichment of gained-open sites at active enhancer regions and at binding sites for AP1-complex components, including c-Fos. Some changes remained stable for at least 24 h. Functional analysis further implicates a critical role of c-Fos in initiating, but not maintaining, neuronal activity-induced chromatin opening. Our results reveal dynamic changes of chromatin accessibility in adult mammalian brains and suggest an epigenetic mechanism by which transient neuronal activation leads to dynamic changes in gene expression via modifying chromatin accessibility.