精准治疗──治疗新靶标：突破新药研发瓶颈

让精准医学更精准：超高分辨质谱解决方案

　　

2015 年初，奥巴马提出精准医学计划，意在大规模测定癌症病人的全基因组，获得大数据，挖掘癌症驱动基因，实现个性化精准用药，解决癌症对人类的威胁。2016 年初，拜登的癌症登月计划（Cancer Moonshot 2020）使精准医学计划正式落地。精准医学很快红遍全球，在世界各地、在国内也迅速催生出大量的聚焦精准医疗的创业公司。

基因检测是目前癌症精准分型与精准用药的主要方法。但是，基因与生命活动的最终执行者——蛋白质之间仍然存在较大差异，难以直接反映生命变化。中心法则告诉我们，基因水平信息反映的是疾病发生的概率（即可能性），而蛋白质作为生命活动的最终执行者，其状态的改变更为直接地反映了疾病的发生、发展状况。相比于基因来说，蛋白质更适合作为一种动态指标，精准地发现与诊断疾病。因此，精准医学离不开蛋白质组学。

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精准治疗 ── 治疗新靶标

加速突破新药研发创制之瓶颈

一个平台研究蛋白质、后修饰、代谢物，筛选免疫反应、信号通路中的关键分子，发现药物治疗新靶标绝大多数的药物治疗靶标都是蛋白质，例如肿瘤靶向药物多为激酶抑制剂，作用靶标为肿瘤信号通路中的激酶；抗体药物和细胞治疗多针对肿瘤细胞表面受体 / 抗原，介导免疫反应和细胞毒性（图1）。研究表明，人体中全部的药物靶点蛋白超过1 万种，而目前发现的靶点仅有 500 种左右。疾病的精准治疗亟待大量全新治疗靶标的发现与使用。

基于 Orbitrap 超高分辨质谱的蛋白质组分析是高通量发现潜在治疗靶标的利器。2015 年启动的人类免疫肽组学计划 (HIPP, https://www.hupo.org/ Human-Immuno-Peptidome-Project)，即致力于使用蛋白质组学手段，收集并测定人细胞表面 MHC-I与 MHC-II（或称 HLA）呈现的所有肽段序列，更透彻地理解免疫系统，指导并加快下一代疫苗的开发和自身免疫病、传染性疾病、癌症免疫治疗方案的开发。

基于 Orbitrap 超高分辨质谱的蛋白质组分析可以用于疫苗开发、治疗靶标发现、药物作用靶点研究等，突破新药研发创制瓶颈，让精准治疗更精准。

1 疫苗

通过蛋白质组学鉴定细胞表面呈现的外源性多肽序列或肿瘤特异性多肽序列，作为潜在的传染性疾病疫苗或肿瘤疫苗。（Nature Reviews Cancer, 2002, 2: 514）

2 治疗靶标

通过蛋白质组学发现并确定疾病特异的信号通路蛋白、细胞表面受体 / 抗原，作为潜在的治疗靶标，开发新药或新的治疗方法。如，对比多发性骨髓瘤患者与健康人细胞表面的 HLA 蛋白 / 多肽，发现了多种肿瘤特异性 HLA 蛋白 / 多肽，并成功验证了 6 个多肽会使 T 细胞响应，是潜在的 T 细胞免疫治疗的候选抗原（图 3）。

3 药物靶点
通过蛋白质组学可以发现并确定药物作用的靶点蛋白，研究药物机理，为进一步新药研发创制奠定基础。如，腺花香茶菜中提取的腺花素（Adenanthin）能够诱导白血病细胞分化，通过高分辨质谱发现其作用靶点是过氧化还原酶（peroxiredoxin）I/II，阐释了白血病细胞分化的新机理（图 4）。

4 治疗方案
未来，蛋白质组检测将越来越多地应用于肿瘤免疫治疗方案的选择。通过蛋白质组学方法直接检测活检样本的肿瘤微环境，鉴定肿瘤细胞表面蛋白，根据表面抗原 / 免疫检查点的表达与呈现情况，个性化地制定治疗方案（图 5）。

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