Nature子刊报道药物筛选新模型

鸦片类药物，长期以来一直是疼痛管理领域的重要工具。但是这些药物副作用的研究对科学家们来说是非常具有挑战性的。比如成瘾，呼吸衰竭，严重瘙痒和头晕等问题。北卡大学医学院的科学家们最近发表在Nature 子刊生物化学杂志上的文章显示一种在肥大细胞表面的受体MRGRPX2，会触发免疫系统反应，导致使用鸦片类药物发生的瘙痒副作用。

　　

生物通报道：鸦片类药物，长期以来一直是疼痛管理领域的重要工具。但是这些药物副作用的研究对科学家们来说是非常具有挑战性的。比如成瘾，呼吸衰竭，严重瘙痒和头晕等问题。科学家们一直在试图了解这些副作用的发生机制，以便创造出更好的、问题较少的止痛药。

北卡大学医学院的科学家们最近发表在Nature 子刊生物化学杂志上的文章显示一种在肥大细胞表面的受体MRGRPX2，会触发免疫系统反应，导致使用鸦片类药物发生的瘙痒副作用。

Kate Lansu是本文的第一作者，也是Bryan Roth博士实验室中的一名研究生，她向我们解释了这种现象的分子机制：

肥大细胞的受体属于免疫系统的一部分，当它们接收到激活信号后，会释放如组胺之类的炎症因子，这个过程我们称为脱颗粒。当脱颗粒发生后，其他细胞就被招募到炎症部位以清除感染，我们常说的过敏就是因为这个过程，也是发痒的根源。

鸦片类药物（例如吗啡等等）也被证实，与脱颗粒状态有关。但是其关联机制却未被阐明。而我们的in silico（电脑模拟）数据可能解释了这个“看似明白实非并不完全明白”的过程。

灵长类动物独有的MRGPRX2 G 蛋白偶联受体 (GPCR)能够调节疼痛和瘙痒。MRGPRX2是一种孤儿受体（是指一些与其它已确认的受体结构上明显相似，但其内源配体还未发现的受体）。有研究报道了一些多肽和小分子的MRGPRX2兴奋剂能够操控MRGPRX2功能。但是我们仍对其选择性的配体的效价强度不甚了解。而人类体内大约有120种孤儿受体，它们的工作原理都有待研究。Lansu实验室使用成千上万的小分子对这些受体进筛选，用来尽可能地找到可以激活它们的配体。他们的筛选方式将物理筛选和计算建模组合在了一起。

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先进行物理筛选，了解具体什么类型的分子与受体相互作用。使科学家们总结出受体结合位点的大致长相。随后，利用计算机工具创建一个更精确的结合位点模型。

Joel Karpiak是加州大学旧金山分校的研究生，也是本文的第一作者，利用他开发的计算机算法，测试了370万个受体相互作用模型。Lansu评价说，如果仅凭人力，我们无法在短时间内进行这么多的测试。

研究人员们还创建了一个化学探针用来特异性地与MRGRPX2相互作用。这种新的工具能够帮助消除其他受体的干扰，使我们更精确的了解某一种受体。比如，某种鸦片类药物可能既影响MRGRPX2也影响其他受体。

为了识别MRGPRX2的特异性探针，课题组筛选了5695个小分子，发现包括吗啡、氢可酮、青藤碱、右美沙芬（镇咳药）、前强啡肽衍生物强啡肽A、强啡肽B、α-新内啡肽、β-新内啡肽等鸦片类药物都会激活MRGPRX2。然后，利用同一个家族的蛋白质结构为模板来预测未知蛋白质的结构（同源建模）又测试了仅400万个小分子。

预测结果显示：在人类肥大细胞系中，ZINC-3573（一种MRGPRX2选择性兴奋剂）能够激活MRGPRX2，促进脱颗粒和钙离子的释放。但是，ZINC-3573对其他315个GPCRs和97个代表激酶基本没有激活作用。意味着MRGPRX2可以受到ZINC-3573的专门控制。

了解瘙痒反应的机理，能够帮助药理学家开发这个受体的拮抗剂，从而减少让人忍无可忍的瘙痒副作用。

另一方面，有时临床医生为了提高免疫应答，会诱导机体释放组胺，例如注射疫苗后，免疫应答的提升能够增加免疫疗效，通过本文的研究，未来有选择性的激活免疫应答将有利于实现精准治疗。

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原文标题：In silico design of novel probes for the atypical opioid receptor MRGPRX2

生物通：欧阳沐