Science子刊：将遗传与环境影响联系在一起的关键蛋白

　　

生物通报道：麻省总医院，哈佛医学院的研究人员发现一种在许多自身免疫性疾病发生突变的表观遗传学调节因子蛋白：SP140，也是巨噬细胞功能和肠内稳态的必需蛋白。这一研究成果公布3月3日的Science Immunology杂志上。

文章的通讯作者，麻省总医院先天免疫表观调控研究员Kate Jeffrey表示，“许多免疫介导的疾病都是由遗传易感性和环境影响组合驱动的，表观遗传学是这两个方面的一个关键纽带。”

之前的全基因组关联研究表明SP140是许多自身免疫性疾病，包括克罗恩病（Crohn’s disease）背后的罪魁祸首。最新研究中，研究人员利用ChiP-seq技术分离得到了表观遗传阅读器，以及结合其上的DNA，结果发现SP140占据了人体巨噬细胞中的转录起始位点。如果删除细胞培养物中巨噬细胞（来自健康的人和小鼠）中的SP140，就会严重损害巨噬细胞被激活的能力。

此外，这一研究组敲除了模型小鼠免疫系统中的SP140基因之后，还发现这种表观遗传学调控因子的缺失会消弱啮齿类动物的肠防御屏障，改变其肠道微生物的平衡，加剧肠道炎症。

加州大学旧金山分校的微生物学和免疫学助理教授Alexander Marson（没有参与这项研究）表示，“有趣的是，SP140既能改变机体对病原体的应答，而且也会令结肠炎更严重。如果能弄清楚它在体内感染时发生了什么事情，那应该很有趣。”

Jeffrey说，“最初，当我们发现这种表观遗传学介导因子受到免疫限制时，我们认为这也许能作为一个重要的治疗靶标，因为这样就不会出现脱靶的情况。但是结果表明如果缺失这一因子，就会导致肠道炎症，因此不能抑制其作用。”

研究人员发现携带SP140基因单核苷酸多态性（SNP）的克罗恩病患者会有不同的症状，这是为什么，研究人员指出这是因为他们具有一种“外周血免疫细胞受到抑制的免疫标记。”虽然SP140可能不是治疗克罗恩病的最佳治疗靶点，但研究人员发现在肠内具有较低水平的SP140的患者会对对抗TNF治疗产生更好的应答，“因此这里可能需要进行精确个体化医学治疗，”Jeffrey说。

“这项研究表明，肠道健康和免疫内稳态的表观遗传学机制具有广泛重要性，”Jeffrey补充说，“我们可以利用它来靶向可能过表达或功能不正确的其它表观遗传酶。”

辛辛那提儿童医院医疗中心的免疫生物学家Theresa Alenghat（没有参与这项研究）评价道，“这是一个非常全面的研究，描述了一种此前未知的先天免疫系统分子机制。”

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（生物通：万纹）
 

原文检索：

S. Mehta et al., “Maintenance of macrophage transcriptional programs and intestinal homeostasis by epigenetic reader SP140,” Science Immunology, doi:10.1126/sciimmunol.aag3160, 2017.