北京生科所资深研究员《Cell》介绍非典型炎症小体

　　

生物通报道：炎症小体是一种由细胞浆内天然免疫识别受体参与组装的多蛋白复合物，能够介导 IL-1 等多种炎症介质的产生，对炎症反应的发生至关重要，并参与肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病等多种人类炎症相关重大疾病的发生发展。

来自北京生命科学研究所，中科院生物物理研究所的邵峰研究员，和丁璟珒博士以“The Noncanonical Inflammasome”为题，介绍了非典型炎症小体，描述了这种非经典的炎症反应途径是如何启动和激活的，以及这一途径在触发程序性细胞死亡：pyroptosis，以及免疫防御过程中的作用机制（见下图）。

近来的研究揭示了炎症小体(inflammasomes)应答危险并促进白介素IL-1β和IL-18分泌的复杂机制。经典炎症小体和非经典炎症小体分别通过激活caspases 1和caspases 11，触发一种特殊的细胞死亡模式pyroptosis，进而抵御感染。在感染性疾病和自身免疫疾病中抑制这些促炎症的caspases蛋白，有着很大的治疗潜力。人们已经用抗IL-1疗法成功控制了与异常炎症小体信号有关的自身炎症。

近年来邵峰研究组致力于细胞炎性坏死或细胞焦亡的研究，这是一种机体在感知病原微生物浸染后启动的免疫防御反应，在拮抗和清除病原感染以及内源危险信号中发挥重要作用。细胞焦亡本质上一种程序性细胞坏死;细胞膜形成孔洞，细胞逐渐膨胀至细胞膜破裂，最终导致大量细胞内容物释放，激活强烈的炎症反应。过度的细胞焦亡会诱发多种自身炎症性和自身免疫性疾病;最近也有研究显示艾滋病的发生也和细胞焦亡有关。

细胞焦亡被认为由两种含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)介导，包括caspase-1和caspase-4/5/11。Caspase家族包括十多个成员，其中绝大部分都在细胞凋亡中发挥功能。Caspase-1和caspase-4/5/11则属于炎性caspase。事实上，caspase-1是最早被发现的caspase家族成员，早在上世纪90年代初就被发现可以诱导细胞死亡(一度被误认为是凋亡)。Caspase-1由一个被称为炎症小体(Inflammasome)的复合物在感知病原信号后激活，是细胞质天然免疫最为重要的通路之一。

邵峰实验室在此前的研究中曾鉴定了多个感知病原细菌的天然免疫受体蛋白(Zhao et al., Nature 2011; Xu et al., Nature 2014)，负责介导炎症小体组装和下游caspase-1的激活。在2014年的研究中，邵峰实验室还发现人的caspase-4/5和小鼠的caspase-11是细菌脂多糖(LPS，又称为内毒素)的胞内受体，在结合LPS后发生寡聚而活化，诱导细胞焦亡，在内毒素休克和革兰氏阴性细菌诱导的败血症中发挥至关重要的作用。

此后这一研究组又在Nature上发文，利用最新的CRISPR/Cas9基因组编辑技术，在小鼠的巨噬细胞中针对caspase-1 和caspase-11介导的细胞焦亡通路，分别进行了全基因组范围的遗传筛选，以寻找那些敲除后可以抑制细胞焦亡的基因。这项研究首次发现了所有炎性caspase的一个共同底物蛋白GSDMD，并且证明该蛋白的切割对于炎性caspase激活引发的细胞焦亡既是必要的也是充分的，这也是首次揭示细胞焦亡和炎性坏死的关键分子机制，为多种自身炎症性疾病和内毒素诱导的败血症提供了一个全新的药物靶点。

此外，去年美国康州大学医学院的研究人员解释了细菌的LPS是如何能够进入胞浆中并引起caspase-11的激活的过程。

在天然免疫反应过程中，宿主的免疫细胞可以通过多种机制识别外源微生物信号，其中包括位于细胞膜表面的Toll样受体，这类受体能够识别胞外的微生物组分，比如LPS。另外还有一些存在于胞浆中的受体，它们能够特异性识别入侵细胞内部的微生物成分。此前研究发现LPS如果进入胞浆中，则能够引发caspase-11炎症小体的激活，进而引起炎症反应。然而，很多具有这一现象的细菌本身并不具有入侵细胞的能力。

同时另外一组研究人员报道了在受损组织中天然发现的脂质化学分子能够诱导一种意想不到的免疫反应，诱导免疫细胞(即树突细胞)进入一种“高度活跃”状态，而这种高度活跃状态能够高效地召集抵抗感染的T细胞。

在这项研究中，研究人员当使用这种被称作oxPAPC的化学物时小鼠产生的适应性免疫反应增强了5倍。他们认为oxPAPC或者一种相关的合成化合物可能能够被用来帮助人们对众多不同的感染产生免疫力。oxPAPC只靶向作用于树突细胞---在全身巡逻的哨兵，寻找微生物，[一旦发现时，就]激活T细胞来摧毁入侵者。在此之前，人们认为树突细胞(也常被称作抗原呈递细胞)只有两种状态：不活跃状态，在此状态下，它们寻找微生物;活跃状态，在此状态下，它们遭遇微生物，获得激活T细胞的能力。

（生物通：万纹）

作者简介：

邵峰
北京生命科学研究所资深研究员
教育经历

1996 北京大学技术物理系应用化学专业学士
1999 中国科学院生物物理所分子生物学硕士
2003 美国密西根大学医学院生物化学博士

工作经历

2012-present 北京生命科学研究所资深研究员
2009-2012年 北京生命科学研究所高级研究员
2005-2009年 北京生命科学研究所研究员
2004-2005年 哈佛大学医学院博士后
2003-2004年 美国加洲大学圣地亚哥分校医学院博士后

原文检索：

SnapShot: The Noncanonical Inflammasome
Jingjin Ding, Feng Shao
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.01.008