坏死性凋亡:它与凋亡和坏死究竟有何不同?

【字体: 时间:2017年04月13日 来源:生物通

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  对于细胞的自杀,尽管古人曾发出“无可奈何花落去”的感叹,但凋亡(apoptosis)是生物体内绝大多数细胞在一定的发育阶段都会发生的正常现象。坏死(necrosis)则不同,细胞因感染或损伤而被动死亡。然而,越来越多的证据表明,至少有一种类型的坏死是程序性的,这就是坏死性凋亡(necroptosis)。

一直以来,人们将细胞的死亡归因于自杀和他杀。对于细胞的自杀,尽管古人曾发出“无可奈何花落去”的感叹,但凋亡(apoptosis)是生物体内绝大多数细胞在一定的发育阶段都会发生的正常现象。坏死(necrosis)则不同,细胞因感染或损伤而被动死亡。然而,越来越多的证据表明,至少有一种类型的坏死是程序性的,这就是坏死性凋亡(necroptosis)。

无论是中文还是英文,这三种死亡方式就像绕口令一样,让人傻傻分不清楚。那么,它们之间到底有什么区别?请看下表。坏死是一种不受调控的细胞死亡形式,由外部物理化学应激而引起。坏死性凋亡则受到高度调控,是细胞面对病毒感染的防御机制或逃跑路线。当病毒caspase抑制剂存在时,细胞只能选择以一种不依赖caspase的方式自杀。

坏死性凋亡与凋亡,也是人们喜欢比较的对象。这两种细胞死亡途径共享着一些上游的信号元件,最终导致质膜破裂,但每个过程的细胞形态有明显差异。坏死性凋亡的特征在于细胞体积增大,细胞器肿胀,细胞膜穿孔,之后是细胞崩解,释放内容物,引发先天和适应性免疫应答,并通过巨胞饮小体清除坏死细胞。凋亡的特征则是细胞皱缩,细胞膜出泡,染色质浓缩,凋亡小体形成,并通过吞噬细胞和巨噬细胞吞噬掉免疫原性的蛋白质。

表1:坏死性凋亡、坏死和凋亡的特征

坏死性凋亡

坏死

凋亡

程序化

非程序化

程序化

细胞肿胀

细胞肿胀

细胞皱缩

释放细胞碎片

释放细胞碎片

吞噬细胞/巨噬细胞吞掉细胞

过程是炎性的

过程是炎性的

过程是非炎性的

坏死性凋亡是脊椎动物特有的,也许源于对病原体的二重防御。当细胞凋亡失效时,坏死性凋亡就成为了“自动防故障机制”。最近的动物研究表明,这种机制能够调节外周组织中的T细胞数量,也是T细胞发育期间清除异常淋巴细胞所必需的。不过,一些疾病也与坏死性凋亡的异常调节有关。

乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤和白血病,这几种癌症都有一个特点,那就是坏死性凋亡的信号蛋白的表达和活性低。相比之下,一些炎性疾病,如多发性硬化症、心肌缺血再灌注损伤、炎症性肠病,则与信号蛋白的表达升高相关联。

近年来,人们对坏死性凋亡的信号通路进行了广泛研究。它与凋亡有一些共同的上游信号元件,其中研究最深入的是肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)。TNFα与质膜上的TNFR1结合,使得TNF受体相关死亡结构域(TRADD)向RIPK1发出信号,招募RIPK3形成坏死体(necrosome)。

图1:引发坏死性凋亡的信号通路。来自Jorgensen等(2017)

caspase-8是坏死性凋亡的关键抑制剂,因为它能裂解和失活RIPK1和RIPK3。如果caspase-8具有活性,那么它与RIPK1和FADD形成复合物,引发细胞凋亡;但如果caspase-8被抑制,那么RIPK1和RIPK3和RIP同型结构域(RHIM)发生相互作用,引发坏死性凋亡。这导致RIPK1和RIPK3之间一系列的自动和交叉磷酸化。

RIPK3的磷酸化导致MLKL的募集和随后的磷酸化,MLKL之后插入并渗透到质膜和细胞器。膜破裂导致细胞内容物溢出进入器官,导致炎症表型的出现和损伤相关分子模式(DAMP)的释放,如IL-1α、IL-β和IL-33等,从而引发免疫应答。DMAP将信号发送到循环系统,将免疫细胞招募到受损的组织。巨噬细胞中的组分巨胞饮小体(macropinosome)通过胞饮作用清除坏死性凋亡细胞。

另外,RIPK3也可能独立于RIPK1激活。一些DNA病毒(比如鼠巨细胞病毒)激活DNA依赖的干扰素调节因子激活物(DAI),让RIPK3磷酸化,而双链RNA或脂多糖分别对toll样受体(TLR)3或TLR4的激活又活化了toll样受体接头蛋白(TRIF),它反过来让RIPK3磷酸化。

表2:坏死性凋亡的各个阶段

caspase-8失活的背景下,细胞死亡诱导复合物形成后激活坏死性凋亡

质膜完整性的丧失导致细胞变圆和肿胀

质膜的穿孔导致细胞内容物的泄露和细胞崩解

细胞内容物的泄露和DAMP的释放引发免疫应答

巨胞饮小体通过胞饮作用清除坏死性凋亡细胞

由于坏死性凋亡与多种疾病密切关联,故它也成为当前研究的热点。去年8月,哈佛医学院的袁钧瑛教授在《Science》杂志上发表肌萎缩侧索硬化症(ALS)的研究论文,证实RIPK1通过促进炎症及坏死性凋亡介导了轴突退行性病变,表明RIPK1 和RIPK3在轴突退行性病变中发挥了至关重要的作用。(袁钧瑛发表程序性坏死研究新成果

此外,据《Nature》杂志上的一篇论文报道,胰腺肿瘤细胞的生长也是拜坏死性凋亡所赐。对于这种最难诊断和治疗的恶性肿瘤,坏死性凋亡诱导了CXCL1蛋白的产生,从而驱动了胰腺导管腺癌的肿瘤细胞生长。(Nature揭示癌症之王的生存机制

至此,您对坏死性凋亡也有了一定的了解吧。至于如何检测,我们下回再说。与凋亡一样,检测方法也是五花八门的。(生物通 余亮)

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