Science文章综合报道肿瘤免疫疫苗研究现状

美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research (AACR)）在首都华盛顿举行了年会。 重点汇报总结了过去个性化肿瘤免疫疗法的临床试验结果。

　　

生物通报道：上周，美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research (AACR)）在首都华盛顿举行了年会。 “个性化癌症疫苗，我们正处在一个令人兴奋的新阶段，”来自哈佛医学院波士顿Dana-Farber癌症研究所的Catherine 吴在会上说。Johannes Gutenberg 大学“Ugur Sahin大学医学中心”的研究团队也汇报了个性化癌症疫苗的安全性和免疫反应测试结果，实验数据同样令人鼓舞。

 Professor Catherine Wu

来自约翰霍普金斯大学的Drew Pardoll评价这确实是 “有希望”的癌症防/治手段，但是疫苗是否能够切实延长癌症患者的生命，现在就给出一个确切的结论，还为时过早。

半个世纪以来，研究人员一直都梦想着为癌症患者注射一种疫苗，帮助他们的免疫系统来识别肿瘤、抵御肿瘤、最终清除肿瘤。过去，肿瘤疫苗的普遍特点是不够个性化。对所有患者使用单一的肿瘤蛋白。如今，一种富含多种肿瘤突变蛋白、被称作“新抗原（neoantigens）”的新型肿瘤疫苗能在个体层面上对肿瘤患者形成保护。一次性地向机体输入多种肿瘤新抗原，有助于免疫T细胞的激活，进而攻击肿瘤细胞。

截至到报道时间，这种个体肿瘤疫苗已经预防了十几名皮肤癌患者的复发（延长了患者的无癌生存期）。同时，在其他几位肿瘤患者试验中发现，这种疫苗还可以促进一种新型自身免疫增强药物（最新Science推出专刊：癌症免疫疗法）的效力。

2年前一篇报道指出“新抗原疫苗（neoantigen vaccine）”在3例已接受过手术和药物治疗的黑色素瘤患者身上产生了免疫反应。但是在那时，研究人员还无法确定疫苗的疗效，即疫苗是否会帮助抑制肿瘤的生长。Science杂志最受关注的文章（4月）

今年AACR报道了一项在6例已发生淋巴转移或其他位置转移的黑色素瘤患者身上开展的肿瘤疫苗研究。患者的情况是已接受肿瘤切除手术，但随后出现复发。哈佛医学院吴教授的研究小组对这6名患者的肿瘤细胞进行DNA测序后，分析预测了潜在的肿瘤突变“新抗原”。为每人挑选了20枚个性化的“新抗原”，并在五个月内定期皮下注射。

“没有发现严重的不良反应，患者显示出强有力的特异性T细胞免疫反应，”吴说道。

她的合作搭档Broad研究所的Nir Hacohen在AACR会议上汇报了试验结果：距离疫苗治疗已过去32个月，6位患者身上的肿瘤都没再出现复发迹象。实际上，在治疗开始阶段，2位晚期患者复发了，随后，吴对他们使用了一种被称作PD-1检查点抑制剂的免疫治疗药物。该药物可以堵塞T细胞表面的受体，阻止肿瘤细胞潜伏在免疫系统之中。通常这种药物被用在那些明知已经无药可医，仍抱一丝希望的患者身上。对于黑色素瘤患者来说，有40%的患者接受过该药物治疗，然而仅有5%的肿瘤细胞真正得到消除。在吴研究的这两例患者身上，肿瘤疫苗和PD-1抑制剂的联合使用彻底消除了患者身上的新生肿瘤细胞。

另外一只来自德国Johannes Gutenberg 大学“Ugur Sahin大学医学中心”的研究团队也在进行相似的癌症疫苗试验。去年（2016年）他们在《Science》杂志报道，一种“RNA-脂质复合物”疫苗可在多种小鼠肿瘤模型中诱发强烈的特异性T细胞抗原应答反应。对3位黑色素瘤患者进行剂量递增试验，初步结果显示患者表现出强有力的α型干扰素和抗原特异性T细胞应答。

今年Sahin团队在AACR上更新了这些RNA编码的“新抗原”的最新测试结果：为13位已发生淋巴转移的晚期黑色素瘤患者注射10种肿瘤“新抗原”组成的疫苗后，患者体内的肿瘤细胞被清除了。距离疫苗治疗已过去26个月，11位患者体内至今未检测到肿瘤细胞。2位患者出现肿瘤复发，其中1例，随后肿瘤发生收缩，另外1例在复发之后接受了切除手术治疗。在13例患者中有一例服用了PD-1免疫抑制剂，该名患者目前仍处于无肿瘤生存期。

德国Sahin团队和Dana-Farber研究所吴团队的最新研究结果现已投稿，2015年宾夕法尼亚大学的Linette团队在《Science》报道的2位接受了个性化肿瘤疫苗治疗的患者已经维持2.5年没有在体内发现肿瘤细胞了，另外1位在复发之后接受了PD-1抑制剂。

约翰霍普金斯大学的Pardoll和其他科学家们表示，有关新型肿瘤疫苗的最终临床应用，目前还应报以谨慎的态度。科学家们还需要进一步了解新抗原疫苗的效力在没有PD-1抑制剂的情况下究竟能维持多久。另外，在疫苗设计和给药方面也存在一定的改进空间。当前，疫苗的制备成本依然较高，但是对黑色素瘤患者来说，时间就是生命。

与此同时，几家生物公司（包括吴和Hacohen创立的Neon Therapeutics公司）已经成立了“新抗原疫苗”和“检查点免疫抑制剂”联合治疗的临床专项。

Sean Parker （白手起家的亿万富豪、Facebook创始人、帕克基金会创始人）2016年在旧金山创立了Parker癌症免疫研究中心，也加入了这场目标为“如何设计最具潜力的肿瘤疫苗”的竞赛。

30多家公司和研究机构将同一时间接收来自不同患者的肿瘤样本，从而设计最佳“新抗原”。Parker研究所和其他的赞助商将在实验室条件下检测他们的设计成果，然后反馈结果给参与者用于他们的计算机算法更新。Parker研究所研究项目副总裁Fred Ramsdell说：“最终，我们将拿出最优的、正确的挑选新抗原疫苗的研究方案。”

肿瘤免疫疗法是一种针对人体免疫系统而非直接针对肿瘤的疗法，是肿瘤治疗领域最热门的话题之一，美国前总统奥巴马之前曾发起过一项攻克癌症的“登月计划”，计划在未来2年内投入10亿美金用于免疫疗法的开发。

原文标题：Personalized tumor vaccines keep cancer in check

生物通：欧阳沐