Cell Death Dis：癌症表观遗传学研究的新发现

　　

生物通报道 来自同济大学转化医学高等研究院，生命科学与技术学院，上海市肺科医院胸外科的研究人员发表了题为“G9A promotes tumor cell growth and invasion by silencing CASP1 in non-small-cell lung cancer cells”的文章，利用生物信息学和分子生物学的研究手段，发现组蛋白甲基转移酶G9A（或EHMT2）参与促进非小细胞肺癌细胞增殖和转移的分子机制。

这一研究成果公布在Cell Death and Disease杂志上，由同济大学张帆研究员领导完成，第一作者为同济大学生科院的硕士研究生黄天浩，博士研究生李旺，和肺科医院胸外科的张鹏。张帆课题组一直从事以NSCLC为代表的肺癌的发病机理解析和诊治新策略的研究，试图为治疗肺癌提供新的潜在药物靶点和诊治指标。

肺癌已经成为当今世界上发病率和死亡率最高的癌症之一。其中，非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占肺癌总数的80-85%, 严重威胁了人们的生活质量和身体健康，但目前仍然缺乏有效的治疗手段。因此，深入阐明非小细胞肺癌的发病机制，将有助于开发新药物和诊治标记物。

表观遗传调控在肿瘤的发生和发展中发挥了重要作用，多种组蛋白甲基转移酶或去甲基化酶在肺癌组织中表达异常。张帆实验室曾在2016年Oncotarget杂志上报道过：组蛋白去甲基化酶KDM1A（或LSD1）在NSCLC中表达显著增高，并通过移除TIMP3（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 3）的启动子区域的特异组蛋白甲基化修饰（H3K4me2）,来沉默TIMP3基因的表达，从而促进非小细胞肺癌细胞的侵袭。

在这篇文章中，研究人员发现组蛋白甲基转移酶G9A的表达在非小细胞肺癌中也显著增高，而且G9A是通过抑制CASP1，一种存在于细胞质中的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase），来促进肺癌的发展。CASP1在细胞焦亡（pyroptosis）和炎症小体（Inflammasome）激活中发挥重要作用，但在肺癌中的作用还没有相关报道。

首先，研究人员分析了在细胞中或小鼠皮下消减或过表达G9A对肺癌细胞的影响，然后，通过生物信息学分析，发现在大量肺癌样本中CASP1与G9A的表达呈显著负相关性。他们通过细胞实验进一步确定G9A是通过增强CASP1基因的启动子区域的特异组蛋白甲基化修饰（H3K9me2），来抑制CASP1基因的表达。此外，过表达CASP1可以抑制肺癌细胞的侵袭和迁移能力，而消减CASP1基因的表达可以部分恢复G9A缺失的肺癌细胞的侵袭和迁移能力。CASP1有可能通过细胞因子-细胞因子受体相互作用的通路（cytokine–cytokine receptor interaction pathway）来抑制肺癌。

此外，研究人员还用G9A的小分子抑制剂BIX-01294来验证了前面的研究结果。最后发现G9A的高表达或CASP1的低表达和非小细胞肺癌的不良预后显著相关。总之，这项研究揭示了在肺癌发展中G9A的促癌作用和CASP1的抑癌作用，以及两者之间的相互关系，将为肺癌的诊疗提供新线索。

原文标题：

G9A promotes tumor cell growth and invasion by silencing CASP1 in non-small-cell lung cancer cells