Oncogene：Hippo通路关键转录因子的新调控机制

　　

生物通报道：来自中科院生物化学与细胞生物学研究所，分子细胞科学卓越创新中心的研究人员发表了题为“DNA-binding mechanism of the Hippo pathway transcription factor TEAD4”，在原子水平上阐明了Hippo信号通路下游关键转录因子TEAD4特异性识别结合DNA的机制。

这一研究成果公布在Oncogene杂志上，由生物化学与细胞生物学研究所周兆才研究组完成，文章的第一作者为史竹兵和何峰。
 
Hippo信号通路在生物个体发育特别是组织器官大小调控过程中具有关键功能，同时在肿瘤发生及免疫应答过程中发挥十分重要的作用。周兆才研究组长期致力于研究肿瘤发生及免疫应答的分子细胞信号机制，近期一系列工作揭示了Hippo、TLR等信号通路在胃肠道恶性肿瘤及免疫应答中的机制与功能，发现了多个新的疾病诊疗标识物及药物靶标(Nature Communications 2017; Nature Immunology 2015; EMBO Journal 2015; Cancer Cell 2014; Cell Research 2014)。
 
此前，这一研究组发现了Hippo-YAP信号通路调控胃癌发生发展的新机制，鉴定了VGLL4作为YAP天然拮抗因子对于胃癌诊疗的潜在应用价值，并发展了治疗性多肽(Cancer Cell, 2014)；最近又发现了Hippo与Wnt通路间的互作新模式，并揭示了VGLL4靶向两者核内互作共调控Hippo、Wnt通路从而抑制结肠癌的功能作用 (Nature Communications, 2017)。

在此基础上，这项研究主要通过结构生物学、生物化学等技术方法深入解析了Hippo通路下游关键转录因子TEAD4特异性识别结合DNA的机制，发现TEAD4的alpha3螺旋决定了识别DNA的特异性；而其相互作用界面主要由两个位点构成，分别对应于所识别DNA的大沟与小沟；针对其中任一位点的突变则使得TEAD4在靶基因启动子上的占有率显著下降，大大阻碍YAP诱导的TEAD4激活与靶基因转录，抑制胃癌细胞生长。
 
原文标题：

DNA-binding mechanism of the Hippo pathway transcription factor TEAD4