癌症与免疫系统初探1:免疫检查点抑制剂

【字体: 时间:2017年05月11日 来源:生物通

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  从传统意义上说,癌症治疗主要包括手术、放疗和化疗。最近,免疫肿瘤学领域出现了一些前景良好的选择,它们有望发展成抗癌治疗的新方法。高通量的新一代测序(NGS)在癌症和免疫学研究的作用显著,并促进了个性化免疫治疗的开发。在此,我们回顾了免疫肿瘤学领域的研究进展,希望对后续研究有所启发。

  

免疫检查点抑制剂在对抗黑色素瘤中所获得的杰出成果,让几十年的免疫系统机制和控制的基础研究达到了高潮。这项研究创建了全套工具,包括能准确重复检查点抑制剂反应的小鼠模型,以应对癌症治疗的挑战。具有讽刺意味的是,检查点抑制剂,如ipilimumab和nivolumab,本身就是单克隆抗体。尽管目前的治疗主要集中在黑色素瘤,未必能让所有患者受益,但科学知识的坚实基础能让组合和靶向疗法有相对快速和合理的进展。

高通量测序已经在癌症和免疫学研究以及个性化免疫治疗的开发上表现出显著的作用。例如,高通量测序已经大大改善了我们对癌症基因组以及肿瘤发展过程中细胞内机制的了解。此外,癌症基因组的分析也揭示了新的表位,它们有望成为免疫系统的目标。测序还能确定免疫组库,从而高度灵敏地实时监控细胞群体在应对肿瘤生长或治疗时的克隆扩增和收缩。

免疫检查点抑制剂

阻断免疫抑制性受体,这种有效的策略正在彻底改变癌症治疗。针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、程序性细胞死亡受体1(PD-1)以及程序性细胞死亡1配体(PD-L1)的单克隆抗体可以抑制调节性免疫反应,产生明显且持久的反应。然而,决定一位患者是否响应的因素还不清楚。人们也研究了一些潜在的药物靶点,如磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)通路和溴结构域蛋白4(BRD4),以改善响应(表1)。

表1:免疫检查点抑制剂及其目标。

Ipilimumab的作用机制。Ipilimumab是一种单克隆抗体,它与CTLA-4结合,阻断CTLA-4与其配体CD80/CD86之间的相互作用。CTLA-4的阻断增加了T细胞的激活和增殖,包括肿瘤浸润性T淋巴细胞的激活和增殖。(www.hcp.yervoy.com

Nivolumab的作用机制。主要组织相容性复合物(MHC)/抗原的结合让T细胞识别肿瘤,使肿瘤细胞表面的PD-L1上调。PD-1/PD-L1的相互作用抑制了T细胞介导的肿瘤杀伤。PD-1/PD-L1相互作用的阻断再次激活T细胞介导的肿瘤杀伤。

研究进展

Chen G., et al. (2014) Molecular Profiling of Patient-Matched Brain and Extracranial Melanoma Metastases Implicates the PI3K Pathway as a Therapeutic Target. clin cancer res 20: 5537-5546

ipilimumab和dabrafenib是FDA批准的治疗转移性黑色素瘤的两种新疗法,但它们在脑转移患者中的活性一般。作者比较了患者匹配的大脑和颅外转移瘤,发现它们极其相似。然而,他们发现大脑转移瘤的可靶向通路有明显差异。特别是PI3K/AKT通路,它似乎在肿瘤激活中发挥关键作用。

Illumina的技术:HumanHT12 v4 BeadChip芯片

Kim K., Skora A., Li Z., Liu Q., Tam A., Blosser R., et al.  (2014) Eradication of metastatic mouse cancers resistant to immune checkpoint blockade by suppression of myeloid-derived cells. Proc Natl Acad Sci USA 111: 11774–11779.

免疫原性差的癌症往往在免疫治疗上表现不佳。作者发现,对于耐受免疫检查点调节剂的小鼠,表观遗传调节药物和检查点抑制剂的共同治疗明显改善了治疗效果,治愈了80%以上含有肿瘤的小鼠。表观遗传调节剂的主要目标是骨髓来源的抑制性细胞(MDSC)。与免疫检查点抑制剂结合使用,降低循环MDSC的PI3K抑制剂也能清除80%小鼠中的4T1肿瘤。

Illumina的技术:Genome Analyzer IIx和HiSeq

欢迎索取纸质版的《癌症与免疫系统》研究回顾

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