清华大学施一公最新Cell文章：首发性新成果

　　

生物通报道：来自清华大学生命科学学院的研究人员发表了题为“An Atomic Structure of the Human Spliceosome”的文章，首次报道了高分辨率的人源剪接体结构，这也是第一次在近原子分辨率的尺度上观察到酵母以外的、来自高等生物的剪接体的结构，进一步揭示了剪接体的组装和工作机理，为理解高等生物的RNA剪接过程提供了重要基础。

这一研究成果公布在5月11日的Cell杂志在线版上，文章的通讯作者是清华大学施一公教授，以及清华大学结构生物学高精尖创新中心卓越学者闫创业博士，闫博士同为第一作者，另外两位第一作者为博士生张晓峰和医学院博士生杭婧。

剪接体作为真核细胞中催化pre-mRNA剪接过程的执行者，是真核生物最基本的分子机器之一，对于正常生命活动具有至关重要的作用。但是自上世纪70年代后期RNA剪接的发现以来，科学家们一直在步履维艰地探索其中的分子奥秘，期待早日揭示这个复杂过程的分子机理。

施一公教授研究组致力于剪接体结构生物学分析，他们曾用六篇文章分别分析了酿酒酵母U4/U6.U5 tri-snRNP复合物原子分辨率的结构（清华施一公院士发表2016开年Science文章）；捕获了酵母剪接体分别处于激活状态和第一步催化反应后的总体分辨率分别为3.5和3.4埃的两个高分辨率冷冻电镜结构（清华施一公院士Science同日发表两篇文章）。这无疑是这一研究领域的突破性进展。

然而与酵母剪接体相比，以人类为代表的高等生物的剪接体组成、组装和调控更为复杂，其结构研究也因为组成的复杂性和构象的不稳定性而进展缓慢。由于超过1/3的人类遗传病与剪接过程中的错误直接相关，解析人源剪接体的结构不仅能帮助理解剪接反应的化学本质，更能促进对一些疾病发病机制的理解，并为研发针对剪接体的相关药物提供可能。因此人源剪接体的结构解析是极其重要并亟需解决的难题。

在最新这篇文章中，施一公研究组利用修饰过的pre-mRNA，在体外进行人源剪接体的组装，把剪接反应锁定在了第一步反应之后与第二步反应之前的状态，即C*状态。由于人源剪接体非常不稳定，研究人员使用化学交联剂在温和的条件下对剪接体进行固定，成功获得了稳定的人源剪接体样品，并采用单颗粒冷冻电镜重构出了3.8埃的近原子分辨率结构（见下）。

人源剪接体的结构示意图

人源剪接体与酵母剪接体的比较

在该结构中，剪接体核心区分辨率高达3.0-3.5埃，清晰地展示了由20余个蛋白与RNA组成的催化反应中心的结构。同时，他们观察到与第二步反应密切相关的剪接因子所呈现出的特定构象，对于稳定反应活性中心以及催化第二步转酯反应至关重要。该结构的解析为揭示第二步反应过程中剪接体的构象变化以及3 '剪接位点的识别提供了重要的结构依据。

作者简介：

施一公

河南郑州人，世界著名的结构生物学家，美国双院外籍院士，中国科学院院士。曾是美国普林斯顿大学分子生物学系建系以来最年轻的终身教授和讲席教授。

2008年2月至今，受聘清华大学教授；2009年9月28日起，任清华大学生命科学学院院长。获2010年赛克勒国际生物物理学奖。2013年4月当选美国艺术与科学院外籍院士、美国科学院外籍院士。2013年12月19日，施一公当选中国科学院院士。2014年4月2日，施一公获爱明诺夫奖，成为获此奖项的第一位中国人。该奖为国际知名奖项，由瑞典国王亲自颁发。

主要科研领域与方向：
主要运用结构生物学和生物化学的手段研究肿瘤发生和细胞凋亡的分子机制，集中于肿瘤抑制因子和细胞凋亡调节蛋白的结构和功能研究与重大疾病相关膜蛋白的结构与功能的研究。

原文标题：

An Atomic Structure of the Human Spliceosome