《eLife》证实：槲皮素可用于ALS治疗

在科学史上，研究人员首次将UBQLN4基因突变与肌萎缩侧索硬化症（ALS）联系了起来。本项研究发表于著名学术期刊《eLife》，描述了该基因变异破坏运动神经元发展的整个过程。这项分子机理的发现打开了ALS治疗的一扇新门。

　　

生物通报道：“许多基因参与了ALS，但是为了实现细胞水平上的治愈，我们需要知道究竟是哪一种基因起主导作用，”本文通讯作者，芝加哥Ann & Robert H. Lurie儿童医院、Stanley Manne儿童研究所的Brittany Edens说。“我们发现UBQLN4基因突变干扰了β-链接素（beta catenin）的拆分，β-链接素的积累进而导致了运动神经元的结构缺陷，这些缺陷使运动神经元往往伴随着ALS疾病的进程发展。”

该项目的参与者还包括西北大学医学院的Teepu Siddique医学博士和邓韩乡（Han-Xiang Deng）医学博士，以及Stanley Manne儿童研究所的马勇超博士。Siddique和邓博士的实验室发现了UBQLN4基因突变与ALS有关，马博士的实验室发现了UBQLN4的潜在致病机制。

人类共有4个UBQLN基因 (合称泛素样蛋白家族)，分别编码不同的蛋白，其共同特征为具有N－末端泛素样结构域（UBL）与C－末端泛素相关结构域（UBA）。UBL可以与蛋白酶体亚单位结合，而UBA则与多聚泛素链结合，后者通常以共价键的形式结合于欲通过蛋白酶体途径降解的蛋白上

在发现UBQLN2基因能导致儿童和成人ALS或ALS/痴呆后[Nature，2011]，邓博士实验室又对大量的ALS谱系患者成员的UBQLN基因家族进行了基因突变筛选，继而鉴定出了UBQLN4突变。

利用斑马鱼模型，研究人员通过使用β-链接素抑制剂，槲皮素（quercetin），恢复了因UBQLN4基因突变导致的缺陷。虽然在对ALS患者使用类似药物之前，还需要进行更多的研究，但目前的结果表明，控制β-链接素的降解途径可针对性的治疗相关疾病。

“在目前阶段，我们还不知道究竟有多少人携带UBQLN4基因变异，这恰恰是最重要的决定因素，”本文的通讯作者之一马博士说。“另外，我们还需证明本文所确定的致病机理对其他类型的ALS是否也同样适用。”

“值得注意的是，我们的研究结果显示ALS和脊髓性肌萎缩（spinal muscular atrophy， SMA）存在着分子联系，”Edens说。“在两种疾病中，我们都发现了β-链接素的增多，造成了相似的运动神经元发育缺陷，因此，尽管ALS和SMA的致病基因不同，它们的致病机理也可能是同一个分子途径。”免费索取信号通路分析工具Cignal™ Reporter System相关资料

原文标题：A novel ALS-associated variant in UBQLN4 regulates motor axon morphogenesis