两所实验室Nature同期报道:人工造血!

【字体: www.ebiotrade.com 时间:2017年5月19日 来源:生物通

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  20年来,科学家们终于攻破了将成熟体细胞转变成原始血细胞的技术难题,利用这些可再生的干细胞,人类可以体外生产血液了。今日(2017年5月18日),《Nature》杂志同期发表两篇文章报道他们的研究成果。

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生物通报道:《Nature》杂志高度评价了这两项研究对自体干细胞临床治疗和血液疾病根源基础研究的重要意义,它们为白血病和其他需要骨髓移植却无法找到合适捐赠者的血液疾病患者们点亮了一盏明灯。

一篇文章来自著名干细胞生物学家哈佛医学院院长、波士顿儿童医院的George Daley的实验室,他们体外诱导出了“极为接近”的人类造血干细胞;另一篇文章来自康奈尔医学院Ansary干细胞研究所的Shahin Rafii Weill团队,他们将成年老鼠体细胞培养成了完全成熟的造血干细胞。

1998年,科学家们分离出了人类胚胎干(ES)细胞,当试图用它们制造造血干细胞时,收获甚微。

2007年,包括Daley实验室在内的三家机构利用基因重编程技术,从人类皮肤细胞中诱导出了多能干细胞(iPS)。随后,iPS被用于如神经元、心脏等多种人类细胞的生产,然而造血干细胞的诱导却总是频频失败。

波士顿儿童医院干细胞研究实验室首席高级研究员George Daley说:“经过20多年的不懈努力,此次,科学家们前所未有地实现了人类造血干细胞在功能上的真正重塑!”

Daley实验室研究成果——取得突破的最好方法

Daley和同事们结合了此前研究收获的两种诱导方法:第一步,用化学信号处理ES细胞或iPS细胞,使干细胞们在正常胚胎发育过程中分化成特化的细胞和组织,此时,在早期胚胎发育过程中生成的造血内皮细胞(hemogenic endothelium)就是造血干细胞的最初起源,但是从造血内皮细胞到造血干细胞这步关键的发育从未在体外培养皿中得到实现。

第二步,也是本研究的关键步骤,研究人员向培养皿内加入了基因调控因子(转录因子),来推动造血内皮细胞向造血干细胞的转化。研究团队实验了26种转录因子,最终他们筛选出了5种最可能诱导分化的:RUNX1、RG、COR、XA5和OXA9。接下来,利用慢病毒将这些转录因子转入细胞,目前,利用慢病毒作为载体传递外源基因的方法也是基因治疗的通用手段。免费索取各类慢病毒使用操作手册

图为Daley实验室获得的血祖细胞,这些细胞可生产多种类型的血细胞,如红细胞和淋巴细胞等。

该技术方法既适用于ES细胞,也适用于iPS细胞,而研究人员们则对iPS细胞更感兴趣。因为从任何患者或疾病模型上你都能取得iPS细胞,这对实现个体化的再生医学研究十分重要。

Daley说:“我们目前取得的成果是在所谓的人源小鼠中重现人类的血液功能,这是我们研究遗传学血液疾病的第一块踏脚石。”

利用这种方法,研究人员获得了能够生产血液的“造血干细胞”和“造血祖细胞”的混合物。但他们并未止步,研究团队的终极目标是开发非慢病毒载体的细胞基因治疗递质,从实用和安全出发,利用CRISPR基因编辑技术改造iPS细胞让它们实现大规模的血液生产。

该项目的负责人非常谨慎的使用了“极为接近”来形容他们所诱导出的具有产血功能的干细胞。

在取得“制造出真正的人类造血干细胞”这一进展之前,挡在科学家们面前的另一个挑战是,没人知晓什么才是“真正”的人类造血干细胞!

“实际的困难是,这些细胞非常难以观察,”文章一作Sugimura说。“你仅能通过表面标记来粗略地描述造血干细胞,因此你根本无法得知它们究竟是不是真正的造血干细胞,一旦它们开始分化成血细胞,它们就消失了,你就不能再回头去研究它们了。”换句话说,具有分化成血细胞的能力是造血干细胞的首要特征,但是当科学家们证实了某种细胞具备血细胞生产能力后,原始的干细胞们已经不存在了。

真实人造血干细胞的观察和描述,很可能是体外诱导出“真正”的人造血干细胞的关键线索。


Rafii团队利用基因编辑拯救了核辐射小鼠的生命

Rafii团队的血液生产计划跳过了体外诱导iPS细胞环节。研究人员直接向成年小鼠血管内壁提取的细胞的基因组中插入了4种转录因子,然后将它们保存在模仿人类血管内部环境的培养皿中。在培养皿中,细胞不仅慢慢自我演化出了造血干细胞,还在进行着不断增殖。

研究人员把这些经过基因改造和体外诱导的干细胞注射到经受了辐射污染的小鼠体内后,因辐射导致的缺血症状得到了修复。这些干细胞不仅生成了血红细胞,还生产出了免疫细胞,注射人工繁殖的“造血干细胞”后,辐射小鼠又在实验室中足足活了1.5年。

Daley的程序需要体外诱导iPS细胞步骤,而Rafii的方法是直接转化为造血干细胞。虽然最终的结果都一样,但是相比永久地插入编码转录因子基因,Daley的iPS细胞基因表达的短暂修改更具优势。Scripps研究所的干细胞研究员Jeanne Loring指出,iPS细胞可以从皮肤和其他组织中获得,Rafii的最初样本来自血管内壁,取样和实验室培养都较为困难。

考虑到这两种方法的优劣性还不明朗,《Nature》选择同时报道了两队人马的实验成果,剩下的工作则交给时间和全球的研究人员来证明哪种方法更为成功。

曾经让再生医学研究人员无比沮丧的造血细胞体外诱导难题,终于拨开迷雾,走出失败困境,不管“笑到最后”的是哪一种方法,它们现在已经振奋了千千万万研究人员的攻关信心。

原文标题:

1.Conversion of adult endothelium to immunocompetent haematopoietic  stem cells

2.Haematopoietic stem and progenitor cells from human pluripotent stem cells

延伸阅读:Nature头条:首次发现人年轻血液能抗衰老

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