《Science》报道首项小胶质细胞大规模表征研究

Science文章通过分子和生化检测手段首次证明，小胶质细胞很可能在阿尔茨海默症、帕金森、亨廷顿、精神分裂、自闭症和抑郁症等多种神经病变中扮演重要角色。

　　

生物通报道：科学家们首次表征了大脑小胶质细胞（一种免疫防御细胞）的特异性分子标记，研究证据表明，小胶质细胞很可能在阿尔茨海默症、帕金森、亨廷顿、精神分裂、自闭症和抑郁症等多种神经病变中扮演重要角色。

我们知道小胶质细胞（microglia）是大脑的免疫细胞，但是它们在大脑中的作用仍未能阐明，Salk遗传学实验室教授Rusty Gage说，我们的新发现不仅将它们与疾病关联起来，还为有关小胶质细胞的基础生命科学研究提供了跳板。

该研究小组在5月25日的《Science》期刊中指出，小胶质细胞内与神经系统疾病相关基因的表达水平显著高于其他大脑细胞。虽然过去有很多研究认为小胶质细胞可能与多种疾病具有关联，但是本篇文章首次拿出了其分子机制证据。

小胶质细胞是属于巨噬细胞的一种，可摧毁病原体或其他外来物质。它们对外界环境高度敏感，并通过释放促炎或抗炎信号来响应大脑变化。当细胞受损或病变时，小胶质细胞还能修复神经元之间的连接。

然而，小胶质细胞只要离开活脑便很快死掉，不易在培养皿中生长，因此造成了其较难研究的局面。Gage实验室的研究员Nicole Coufal，同时也是加州大学圣地亚哥分校（UCSD）儿童重症监护的一名医生，她表示，小胶质细胞的研究障碍不止是培养困难，还存在鉴定困难。没有任何方法可以确定所获得的细胞是真正的小胶质细胞。她说：“此前，没有任何一种特异性的标记物能将小胶质细胞与人体其他部位的巨噬细胞区别开来。”我想了解Lonza的神经细胞培养产品

于是，UCSD细胞和分子医学教授和医学教授Christopher Glass实验室的研究人员与Gage实验室的同事合作，尝试寻找小胶质细胞的分子特征。

他们从UCSD神经外科手术医生那里收集了19例癫痫、脑肿瘤和中风患者的脑组织标本，从标本中未受疾病影响的部分一点点分离小胶质细胞。

研究小组尽量速战速决，在采集细胞的数小时内使用了多种分子生物学和生化实验进行研究，比较筛选小胶质细胞内的哪些基因被开启了以及哪些基因被关闭了，从基因表达谱中读取DNA被哪些调节分子标记，在细胞培养过程中这些作用形式的改变。索取qiagen 使用qPCR进行mRNA和非编码RNA的表达分析在线讲座视频

研究人员发现了数百种基因和各种基因的表达模式在小胶质细胞内高量开启。

人源小胶质细胞转录组

当小胶质细胞被放入培养皿后，基因模式开始改变。仅过了6个小时，就有2000个基因的表达被降低了至少4倍。这些基因数据指示出小胶质细胞为何依赖大脑环境，以及为何难以在实验室生存。

组织培养环境对基因表达的影响

接下来，研究人员将基因数据与其他细胞进行比较，发现各种神经退行性疾病和精神疾病相关基因都在小胶质细胞内高水平表达。

“这表明小胶质细胞与疾病之间存在某种联系，”Coufal说。以阿尔茨海默症为例，超过一半的与发病风险有关的基因在小胶质细胞内的表达量更高。

研究人员又分离了小鼠脑部的小胶质细胞，小鼠细胞基因检测结果显示，许多疾病基因并没有在小胶质细胞中高量表达。“这项结果告诉我们，对许多疾病来说，小鼠模式生物并非最好的选择。”Coufal说。

这项研究是人类确切了解小胶质细胞的起点，从今往后，科研人员可更好地培养小胶质细胞或通过干细胞诱导小胶质细胞。

对环境具有依赖性的增强子

原文标题：An environment-dependent transcriptional network specifies human microglia identity