乳腺癌转移争议:Nature子刊提出新证据

【字体: 时间:2017年06月14日 来源:生物通

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  近日,发表在Nature Communications上的一篇文章表明,转移性乳腺癌细胞可向相邻新报发送信号,让原本锚定的细胞转移。文章指出中断信号传导环节,可减少癌症转移潜能。

  

生物通报道:这一发现的研究背景是乳腺癌转移领域的一个重要争论点“乳腺癌细胞转移是否必须经过上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)”

EMT指上皮细胞转化为间质细胞。在EMT中,原本应分化为上皮组织的细胞失去了原有分化方向,反而获得间充质细胞特性和能力。间质细胞与上皮细胞相邻,与紧密相连的上皮细胞不同,它们组织松散缺乏细胞连接和细胞极性,具有转移和侵袭能力。

早期研究显示,EMT与癌症转移有关。随后工作证明,个别细胞不需要经过EMT就能转移,因此,阻止EMT药物开发热度下降。然而,这项最新的研究结果让科学界重新审视了乳腺癌转移与EMT的关系。


目前的结果表明,虽然个别细胞不通过EMT转移(被称作非EMT细胞),但它们能接受来自EMT转变细胞的信号。正如文中所写“EMT和非EMT细胞通讯促进了肿瘤散播。”

文章还指出了一个指导固定细胞转移的关键信号瓶颈:EMT细胞通过GLI转录因子通知邻近非EMT细胞。当研究人员用GLI1/2抑制剂GANT61处理动物疾病模型后,非EMT细胞转移开始受限。下载赛业生物模式动物服务目录-2016版

“肿瘤内部并非整齐划一,它具有异质性,多种癌细胞已不同方式活动。我们的研究表明,在乳腺肿瘤内,发生EMT的细胞更具攻击性,还能释放干细胞样分泌分子影响周围细胞行为,让固定细胞启动转移航行,寻找新根据地。”科罗拉多大学癌症中心研究副主任Heide Ford说。

Ford实验室和其他机构的前期研究表明,影响EMT的转录因子包括Twist1、 Snail1和Six1。Ford实验室已证明,一些癌细胞可调节这些转录因子提高EMT发生率。

在本研究中,本文一作、Ford实验室的Deepika Neelakantan向上皮性乳腺癌培养细胞中引入诱导表达转移相关转录因子的EMT细胞。

“表达Snail1或通过Six1工作的Twist1,增加了原本较为固定的上皮乳腺癌细胞的侵袭迁移能力,”Ford说。重要的是,即使添加EMT细胞生长物,而非细胞本身,也使上皮性乳腺癌细胞更具侵袭性。免费索取Thermofisher 蛋白免疫印迹流程解决方案手册

“并不是EMT细胞本身造成了上皮细胞的侵袭性特征,而是它们所分泌的分泌因子,组织中的EMT细胞就是这些分泌因子的源头。”Ford说。一些“残留”EMT细胞将其转移潜能赋予了非EMT细胞。

文章进一步的调查了“残余”EMT细胞对非EMT细胞的影响。结果表明,分泌因子激活了上皮细胞的大量hedgehog通路。

总结
文章的结论十分清晰:一些乳腺癌细胞学会了运用包括Snail1、Twist1和Six1在内的转录因子促进EMT从而获得转移能力。附近上皮细胞接受Snail1和Twist1分泌因子,通过Six1行使功能,也获得了转移能力。整个信号转导通过Hedgehog通路实现。


Ford实验室希望准确地找到Hedgehog通路管理信息链的最佳靶点。“在不同情况下,细胞最终都需通过Gli转录因子介导Hedgehog信号通路,你可以打破这个信号链中任意一点,但是我们发现,在源头处切断并没有多大作用,EMT细胞仍可通过其他渠道靶向Gli激活Hedgehog通路影响上皮细胞。因此,我们认为上游抑制剂的效果可能不如下游抑制剂。”

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原文标题:EMT cells increase breast cancer metastasis via paracrine GLI activation in neighbouring tumour cells

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