上海交大连发两篇Nature子刊文章：甲状腺和糖尿病研究重要进展

　　

生物通报道：来自上海交通大学附属瑞金医院内分泌科的研究人员接连发表两篇Nature Communications文章，获得了甲状腺肿瘤的诊断和糖尿病发病机理方面的重要进展。

第一篇文章首次揭示了新颖信号通路mTORC1参与Beta细胞功能性成熟的维持的机制，对于阐明糖尿病的病理生理机制，并通过维持胰岛功能性β细胞容量，甚至诱导ES or iPS 细胞体外成熟分化成为有GSIS功能的β细胞，从而找到治疗糖尿病的药物新靶点具有重要的科学和社会意义。

糖尿病的发病机制中的核心关键是功能性胰岛β细胞容量的维持，后者同时受到胰岛β细胞绝对数目和β细胞功能成熟及分化状态的调节。胚胎Beta细胞对糖的反应性差，在出生后2周内才完成重要的功能性成熟过程。美国糖尿病协会(ADA)2017年Banting奖得主Accili团队首次提出了崭新的糖尿病发病新机制：β细胞通过去分化，丧失功能性成熟，逆向分化到幼稚不成熟的祖细胞状态，并可向其他内分泌细胞类型如α细胞转化。由此可见，β细胞的成熟度和分化状态丢失在2型糖尿病的病理发病中起到了重要的作用，然而至今尚不明确何种特定信号通路参与了出生后Beta细胞成熟这个重要的过程。

在这篇文章中，研究人员首先在小鼠出生后1，4,8,11天β细胞功能成熟的关键时间点的胰腺组化切片中筛选到新颖蛋白mTORC1出现表达的高峰。随后，课题组使用Cre-loxP 系统首次成功构建了胰岛β细胞选择性敲除mTORC1关键组成蛋白Raptor的小鼠，这些小鼠出生后４周即出现了显性糖尿病，并存在严重的胰岛素分泌缺陷。Raptor通过直接调控 beta 细胞大小和凋亡，从而控制出生后Beta细胞容量的扩增。更有意思的是，Raptor 下调同时从三个方面影响了β细胞功能性成熟。首先，Raptor通过下调线粒体代谢，降低葡萄糖的氧化磷酸化,减少 ATP 合成,影响糖刺激胰岛素分泌（GSIS）。其次, Raptor直接抑制蛋白翻译和核糖体生物合成，影响成熟胰岛素的合成和分泌囊泡的成熟。最后，Raptor 通过下调DNA甲基化，异常上调成熟Beta细胞特异性的不允许基因的表达，从另一方面调控了beta 细胞的功能性成熟。

mTORC1是营养物质和多种降糖药物（磺脲类，二甲双胍，DPP4抑制剂）的作用靶点，其抑制剂Rapamycin作为器官移植的免疫抑制剂长期被运用于临床工作中。此次的研究成果首次揭示了新颖信号通路mTORC1参与Beta细胞功能性成熟的维持的机制，对于阐明糖尿病的病理生理机制，并通过维持胰岛功能性β细胞容量，甚至诱导ES or iPS 细胞体外成熟分化成为有GSIS功能的β细胞，从而找到治疗糖尿病的药物新靶点具有重要的科学和社会意义。

第二篇文章中，瑞金医院的研究人员首次在基因层次探究，利用遗传进化分析的方法进行分析正常甲状腺组织、甲状腺结节和甲状腺癌。

研究结果发现，甲状腺良性结节与甲状腺癌是两种完全不同的进化过程，甲状腺乳头状癌并不是由甲状腺良性结节进化而来，而是直接从正常组织演变而来。但是，研究还发现除了甲状腺癌具有特殊的突变基因外，24.3%的良性结节也具有特殊的突变基因，因此，当良性结节与癌难以鉴别的时候应该引入突变基因检测，以提高诊断的准确率，减少不必要的检查与治疗，尤其是手术。也就是说，良性甲状腺结节与甲状腺癌的诊断应从目前的形态学诊断进入分子诊断时代。

研究还发现，与其他恶性肿瘤相比，绝大多数甲状腺乳头状癌突变基因数目较少，在遗传进化上讲恶性程度并不是很高。因此，患者无需过度恐慌，只要遵循正规医院医生的建议，适度治疗即可。

（生物通：万纹）

原文标题：

The genetic landscape of benign thyroid nodules revealed by whole exome and transcriptome sequencing

Raptor regulates functional maturation of murine beta cells.