真核细胞核糖体真的只有两种吗?斯坦福尖端技术让你开天眼

【字体: 时间:2017年06月26日 来源:生物通

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  细胞里有数百万蛋白质工厂,最近(6月15日)《Molecular Cell》报道原来工厂和工厂并不相同。

  

生物通报道:一种名叫核糖体的细胞器可生产蛋白质。过去许多研究学者认为,核糖体之间不存在差别,任意一个核糖体能制造体内任何蛋白。6月15日一篇挑衅性文章表明,有一些核糖体只生产专门产品,其他蛋白质生产概不负责!

生物学家们争论不休,到底核糖体有没有“术业”分工?在这篇《Molecular Cell》文章发表以前,人们一直拿不出实在证据。

如今,依靠复杂的分析技术,研究人员几乎终结了这场讨论。“核糖体是分子生物学研究的重要执行者,这确实重新定义了我们对核糖体的认识。”马里兰大学分子生物学家Jonathan Dinman(非本文作者)说。“专属工厂”还有一个重要功能,帮助细胞整体调控蛋白质生产。这项发现有助于人们理解一些令人费解的疾病症状。

哺乳动物细胞可容纳多达1000万个核糖体。细胞核糖体由RNA和80多种蛋白质组成,它们将60%能量用于自身结构建设。核糖体造价虽然“昂贵”,但是它们能把携带遗传密码的信使RNA(mRNA)转化成细胞所需的蛋白质。“生命演化全指望核糖体呢,”Dinman如是说。

标准观点是,核糖体对mRNA的“口味”没有偏见,所以无论什么遗传密码都能给翻译成蛋白质。

2011年,斯坦福大学发育生物学家Maria Barna等人就曾发表文章(Ribosome-Mediated Specificity in Hox mRNA Translation and Vertebrate Tissue Patterning. Cell; Volume 145, Issue 3, p383–397, 29 April 2011)报道,细胞内某种核糖体蛋白含量明显少的老鼠不仅尾巴短、肋骨长肋芽,而且还有其他解剖缺陷。当时科学家们猜测造成这种异常模式的原因,可能是缺少核糖体蛋白质致残了某种特殊核糖体,而该种核糖体负责生产胚胎发育关键蛋白。

但是Barna课题组在接下来几年一直没找到支持这一观点的确凿证据。

“在这一领域取得进展十分困难,”加州伯克利大学结构和系统生物学家Jamie Cate评价道。“第一个障碍就是测量胞内天然核糖体蛋白质浓度。”

这篇最新文章提到了一种新方法,Barna团队用“选择反应监测(selected reaction monitoring)”法成功鉴定了各种核糖体蛋白峰度。该方法基于一种质谱技术,用分子量大小筛选不同分子。研究人员分析了小鼠胚胎干细胞中15种核糖体蛋白,发现9种蛋白在所有核糖体中水平一致,4种蛋白在大约30-40%核糖体中检测不到。这表明,核糖体之间存在区别。

(图片来自本篇发表文章)

科学家们进一步用基于另一种质谱技术的方法,分别检测了76种核糖体蛋白质含量,发现7种蛋白质水平变化格外显著,足以表明一些核糖体确实特化了。

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接下来,Barna和同事们想尝试识别一下特化了的核糖体。他们使用一种被称为“核糖体图谱(ribosome profiling)”的技术,该技术能精确地告诉科学家们,细胞器读取了哪些mRNA,从mRNA入手推测终端蛋白质产物。 《Science》报道人类亚细胞蛋白质图谱现已完工

研究人员发现,特化核糖体通常负责生产一组共同执行特定任务的蛋白质。例如,其中1种特化核糖体建造几种生长控制蛋白,另一种生产维生素B12代谢蛋白。令研究小组感到更惊讶的是,所有特化核糖体都在生产特殊任务关键蛋白!Barna说:“谁能想到它们竟然如此重要。”

一些罕见疾病症状被统称为核糖体压症(ribosomopathies),例如镰刀型细胞贫血,表现为骨髓新生血细胞缺陷,但是患者也经常伴有小头畸形、缺少手指或其他出生畸形。研究人员认为,这些看似不相关的异常可能原因只有一个:胚胎发育过程中,某些不同身体器官的组成细胞携带相同的特化核糖体,一旦特化核糖体出错,会同时牵连几个部位。

正常细胞能调整特化蛋白质加工厂数量,从而调节蛋白质产量。“我们发现了一个新的基因表达控制层,”Barna说。“为什么细胞需要这么多基因表达调控机制呢?目前还不好说明,但是可以肯定的是,这些机制能让细胞在变化环境中保持稳定。”

虽然这篇文章使用了最先进的技术,得出了令人信服的结果,但是怀疑的声音依然存在。加州大学圣塔克鲁兹分校的分子生物学家Harry Noller提出了他的疑问:“众所周知,细胞为了合成核糖体消耗巨大。与创建特殊核糖体相比,细胞还有更便宜的选择,比如修饰或裁剪一个通用核糖体,使其变为生产特殊蛋白质的核糖体。”

如何区分核糖体是否有被修饰或剪接过呢?是个好问题,这可能是Barna课题组的下一个目标。

原文标题:Heterogeneous Ribosomes Preferentially Translate Distinct Subpools of mRNAs Genome-wide

(生物通:欧阳沐)

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