AJHG：全基因组关联研究的十年回顾

　　

生物通报道  全基因组关联研究（GWAS）尽管仍然是一种年轻的技术，但现在也已经十岁了。近日，澳大利亚昆士兰大学的研究人员在《the American Journal of Human Genetics》杂志上发表文章，回顾了这十年间它如何促进人们对复杂性状和疾病的了解。

这并不是第一次回顾GWAS。5年前，同一批作者发表综述，试图澄清一些与GWAS有关的误解。“如今，实验设计已经得到了更多的认可，因为数据证实结果是可靠的、势不可挡的。”

到目前为止，数百个复杂性状的GWAS结果已经被报道。这些性状覆盖广泛的领域，从常见疾病到数量性状。这些结果也避免了研究结果可能带来的不明确性。

“GWAS的一个明确结论是，对于几乎所有的复杂性状，许多基因位点都促进了遗传变异。”作者写道。“换句话说，对于大多数所研究的性状和疾病，基因组中的突变目标很广，因此，许多基因的多态性都促进了人群的遗传变异。这意味着平均来说，单个变异可解释的比例很小。”

在这篇综述中，作者重点回顾了三种成人期发作的疾病，包括2型糖尿病、自身免疫疾病和精神分裂症。这些疾病的遗传学研究在不断推动转化研究，从而更有效地预防和治疗疾病。以2型糖尿病为例，GWAS和重测序研究表明，SLC30A8中的功能丧失突变对T2D是保护性的，这使得几家制药公司在努力开发ZnT-8拮抗剂。

目前，GWAS研究主要依赖SNP芯片。不过，作者认为，这些芯片无法覆盖人群中的所有遗传变异，因此，未来的GWAS将以全基因组测序（WGS）为基础。不过，SNP芯片和WGS之间的价格差异仍然很大，而且芯片技术似乎更可靠。尽管如此，目前的许多项目已开始对数十万个基因组进行测序，未来5年，人们也许能够对测序和芯片研究的结果进行直接比较。

当然，GWAS也面临着新的挑战。随着研究规模越来越大，发现的新位点的影响往往更小，或者稀有变异的频率非常低。同时，对于流行率低的疾病，研究仍将受到样本数量的限制，可能需要很多年才能累积到10万个病例的样本量。他们认为，技术提升才有可能克服这些挑战。未来，SNP芯片将逐渐被WGS所取代。

对于GWAS的未来，作者认为，越来越多的样本量无疑将带来新的遗传发现，特别是发现与性状相关的更多变异和基因，解释更多的遗传变异，实现更准确的遗传预测，以及更好地评估疾病异质性，并推动基于遗传信息的诊断。

作者写道：“未来，全基因组的遗传变异调查与数百万人的表型和组学数据相结合，将为人类遗传学的基础性研究提供一座宝库。一些发现也许是完全意想不到的，而另一些发现将会揭开生物学机制。”（生物通 薄荷）

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10 Years of GWAS Discovery: Biology, Function, and Translation

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2017.06.005