NEJM：PD-1免疫疗法有望治疗罕见淋巴瘤

　　

生物通报道  近日，《新英格兰医学杂志》上发表了三份病例报告，显示了一种罕见的淋巴瘤的免疫治疗前景。这种被称为灰区淋巴瘤（gray zone lymphoma）的罕见疾病综合了霍奇金和非霍奇金淋巴瘤的特征。

在这三个病例中，科罗拉多大学癌症中心使用nivolumab（PD-1单抗）对一名患者进行治疗，而国立卫生研究院使用pembrolizumab（PD-1单抗）对另两名患者进行治疗。这是免疫治疗药物首次成功应用在灰区淋巴瘤上，为这种策略的临床试验铺平道路。

从科罗拉多大学退休的数学教授Bobbie Flexer是受益者之一，她在科罗拉多大学癌症中心接受治疗。之前，她接受了多轮的化疗和放疗，但病情没有改善。“对于我来说，尝试nivolumab是一个二元选择：我可以尝试，也可以放弃。”

遗传检测表明，Flexer的组织过量表达PD-L1蛋白。这种蛋白显示在肿瘤细胞的表面，就像举起一面白旗，告诉免疫系统的T细胞不要攻击。具体来说，T细胞用其自身的细胞表面蛋白PD-1来探测其他细胞，若PD-1与PD-L1发生相互作用，则让免疫系统放下武器。癌症免疫治疗的主要策略就是阻断这种相互作用。

免疫治疗药物nivolumab由百时美施贵宝开发。它阻断PD-L1与PD-1的结合，让免疫系统在癌症面前擦亮双眼。这种药物被批准为转移性黑色素瘤的一线疗法，也用于非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和肾癌的治疗。不过，它以前没有用于灰区淋巴瘤的治疗。

Flexer的肿瘤医生Manali Kamdar表示：“当我们开始使用这种药物，这代表了一种信念的飞跃。”Kamdar于2014年秋季加入科罗拉多大学癌症中心，开始建立淋巴瘤项目。她解释说，大约有100种不同类型的淋巴瘤，灰区淋巴瘤便是其中之一。化疗仅仅对50%的灰区淋巴瘤有效。

Bobbie的治疗过程相当漫长。她一开始采用了一种称为R-EPOCH的联合化疗，包括rituximab的抗体疗法以及由etoposide、prednisone、vincristine和 doxorubicin hydrochloride组成的化疗。不幸的是，在经过六个疗程的治疗后，PET扫描显示她的疾病已经恶化。

“考虑到Bobbie的年龄以及对化疗的耐受，不能简单地增加剂量。Bobbie的肿瘤活检表达了一种称为CD30的蛋白，于是我们开始采用靶向CD30细胞的brentuximab，”Kamdar说。这种药物属于“抗体-药物偶联物（ADC）”，其中抗体专门去寻找细胞表面蛋白。通过这种方式，brentuximab让化疗更专一地靶向CD30细胞。

不幸的是，在经过多个疗程的brentuximab治疗后，Bobbie的疾病仍然在恶化。随后，医生决定采用另一种联合化疗，即gemcitabine和oxaliplatin。不过，Bobbie无法忍受这种疗法，她看起来非常糟。同时，PET扫描显示，它也没有什么用。

于是，Kamdar博士不得不提出新的治疗方案。这就是nivolumab。Bobbie和Kamdar希望让Bobbie自身的免疫系统来对抗她的疾病。

“这是一种新药，Kamdar博士非常详细地解释，这将是一次非适应症的用药。她表示对于我这种情况，目前还没有很多数据。”Bobbie谈道。“不过，她认为这值得一试，所以我们就用了。”

Kamdar说：“一次用药后，她的痛苦减少了，看上去也好多了。六次后的PET扫描显示，Bobbie的灰区淋巴瘤已经完全缓解。”当然，治疗也不是完全没有副作用。

这个药物的目标是引导免疫系统去特异性攻击患者的癌症。不过，免疫系统也可能会攻击其他那些表达PD-L1的组织。对于Bobbie来说，这意味着患上两次肺炎，因为免疫系统在攻击她的肺部。

每次，医生都用强的松成功治疗。同时，Bobbie发现胰酶升高，导致血糖水平升高。她正在学习用胰岛素来治疗这种副作用。另外，科罗拉多大学医院的营养师正帮助她管理与肠道有关的副作用。

Bobbie使用nivolumab治疗已有半年。于是，Kamdar向《新英格兰医学杂志》提交了报告。有趣的是，该杂志的编辑刚刚收到两份类似的病例报告，来自美国国立卫生研究院，他们采用免疫治疗药物pembrolizumab来对付疾病。

这三个病例表明，知识渊博的临床医生能够根据患者疾病的遗传特征来推断合理治疗。同时，它们也表明新的靶向药物有望治疗其适应症以外的疾病。灰区淋巴瘤不仅仅是一种淋巴结癌症，也是利用PD-L1蛋白来逃避免疫系统的癌症。这为今后的临床试验带来希望。（生物通 薄荷）

原文检索

PD-1 Blockade in Mediastinal Gray-Zone Lymphoma

N Engl J Med 2017; 377:89-91July 6, 2017
DOI: 10.1056/NEJMc1704767