《Nature Medicine》：Plk1抑制剂严重威胁哺乳动物心血管健康

Plk1抑制剂是FDA公认的“白血病创新治疗”药物。西班牙国家癌症研究中心(CNIO)最近在《Nature Medicine》杂志发表声明，长期使用Plk1抑制剂不仅能导致高血压，还会引起血管破裂等严重心血管问题。

　　

图左是健康小鼠心脏，图右是低水平表达Plk1的小鼠心脏。Plk1突变小鼠心脏活跃度（红色）增高，结果容易引发血管破裂

生物通报道：个体医疗是根据病人体质，变化性地选择对抗基因和蛋白质的合适药物，它需要有关基因和蛋白质功能的强大基础研究作为支持。近年来，控制肿瘤细胞增殖的细胞周期调节抑制剂已经在许多肿瘤（如乳腺癌）治疗方面展现出了有效作用。在这些新药当中，有一个名为volasertib的Plk1抑制剂，它在抗急性髓系白血病方面的临床疗效被FDA认可为“创新疗法（Innovative Therapy）”。

“在进行新药测试时，我们遇到的问题之一是对药物所靶向的蛋白质的真正功能知之甚少，” CNIO细胞分化和癌症研究组主席Marcos Malumbres说。Malumbres研究组希望用小鼠作为模型研究靶标蛋白质在哺乳动物中的实际功能。“许多临床试验所检测的蛋白质都是在酵母、苍蝇或人类细胞系中进行研究，但这些试验远远不够确定相关蛋白在特定器官中的作用。”

为了研究Plk1的确切功能，本文中的作者们采用了敲低Plk1蛋白水平的小鼠品系。“我们震惊的发现，一半的实验小鼠死于因动脉破裂而导致的胸腔出血，” CNIO研究员Guillermo de Cárcer说。“其中最令我们惊讶的发现是，与雌性小鼠混合饲养在一个盒子中的雄性小鼠在第一个晚上就发生了死亡。与女性共处是导致年轻男性血压升高的情况之一。”

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Plk1已初步定性为能控制细胞增殖的蛋白质，从而可减缓肿瘤生长。其中，volasertib是公认的抗急性髓细胞性白血病的最好药物，尽管与大多数化疗药物一样，volasertib也会引起一些副作用，而这些副作用仍在研究中。

本文作者单位，包括CNIO、萨拉曼卡大学癌症研究中心和伦敦研究所等机构的科学家们连续对小鼠使用低剂量volasertib两个月后，小鼠未出现生长问题，但却表现出动脉破裂等心血管问题。这一结果表明，成年哺乳动物的动脉壁细胞对Plk1抑制剂更加敏感。

事实上，本文最新发现Plk1是组成动脉壁细胞和细胞运动的必须蛋白，能使血压保持在安全水平。

心血管疾病和癌症是现代人死亡的主要原因之一，Plk1对这两种疾病的控制作用将对生物医学发展产生重大影响。“我们的数据并不违背Plk1抑制剂在临床治疗中的使用，所有药物都存在副作用，问题在于我们是否能及时发现。我们必须努力研究蛋白质的生物学功能，在适当的模式下靶向针对它们。这是药物开发的唯一正确方式。”文章作者如此总结道。

作为一篇有着较高影响力的文章，本文提示：新药开发/使用是把“双刃剑”，知己知彼是用“剑”杀“敌”的前提条件，一知半解是造成“杀敌1000自损800”的根本原因。

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原文标题：Plk1 regulates contraction of postmitotic smooth muscle cells and is required for vascular homeostasis